2016 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of an action mechanism of BNTX toward anti-protozoan drugs and its structure activity relationship
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15K16553
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
沓村 憲樹 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (00439241)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 抗トリコモナス活性 / BNTX / オピオイド / 構造活性相関 / DOR拮抗作用 / 原虫感染症治療薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、オピオイドδ受容体（DOR）拮抗薬である7-ベンジリデンナルトレキソン（BNTX）誘導体のSAR研究を通じて、新たな原虫感染症治療薬の創製に繋げる事を目的としている。
以前我々は、BNTXがクロロキン耐性マラリアに対して耐性解除活性を有する事を報告した。そしてこの活性発現にはBNTXのDOR拮抗作用と生体内チオール捕捉作用（不飽和二重結合の存在）の両方が重要であると考え、この仮説を証明する為に、マラリアと同様に生体内酸化ストレスの防御機構を持つトリコモナスのアッセイ系を標的としてSAR研究を開始した。
27年度は独自に開発した効率的なBNTX誘導体合成法を利用して、既存薬（MIC：5μM）には及ばないものの、強力な活性を有するジメチルアミノ誘導体やメトキシ誘導体（共にMIC：20μM）を見出した。また28年度は、ベンジリデンのフェニル基をシクロヘキシル基に置き換えた誘導体や二重結合を還元した誘導体を含めて約30種類のBNTX誘導体を合成した。これらのBNTX誘導体はいずれもMIC：20～80μMで抗トリコモナス活性を示し、またいずれもDORと親和性を示した。シクロヘキシル基に置換した誘導体は抗トリコモナス活性を保持していたが、二重結合を還元した誘導体ではMICがやや減弱した。この事実は、我々の仮説通り、BNTXの持つ共役系（生体内チオール捕捉部位）が活性に関与している可能性を示唆している。また、BNTXの3位フェノール性水酸基をメチル基で保護した化合物はオピオイド受容体との親和性が失われる事が知られているが、実際、この化合物も抗トリコモナス活性は80μMまで減弱した。この事実も我々の仮説通り、BNTXの持つDOR拮抗作用が活性に関与している可能性を示す。しかし被験化合物数は未だ十分では無く、活性発現機序を解明する為には今後より詳細なSARの結果が必要と考える。
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Research Products
(5 results)
