2016 Fiscal Year Research-status Report
新規チアゾール含有ポリケチドによる栄養飢餓選択的な細胞死誘導機構の解明
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15K16555
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| Research Institution | Kogakuin University |
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Principal Investigator |
大野 修 工学院大学, 先進工学部, 准教授 (20436992)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | tomuruline / 栄養飢餓 / kalkipyrone / 解答系 / リプログラミング / キヌレニン / シアノバクテリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度に引き続き、がん細胞に対して栄養飢餓条件時に選択的な細胞死誘導活性を示す薬剤であることを見出したtomurulineと同様の活性を有する薬剤を天然より探索した。スクリーニング系として、がん細胞の播種細胞密度の差を利用し、栄養飢餓状態に陥る高細胞密度条件選択的に細胞死を誘導する薬剤を探索系した。各種海洋生物由来サンプルを評価した結果、千葉県勝浦市、沖縄県本部町等で採集したシアノバクテリア抽出物に活性を見出し、活性物質を単離した。これらの化合物について構造解析を進めた。また、昨年度に同様の活性を見出した既知ポリケチドkalkipyroneの生物活性の解析を進め、kalkipyroneが栄養飢餓条件選択的にがん細胞のアポトーシスを誘導することを見出した。さらに、kalkipyroneは解糖系阻害剤である2-deoxy-D-glucose（2DG）併用条件選択的にがん細胞のアポトーシスを誘導することを見出した。さらに昨年度見出したkalkipyroneが有するミトコンドリア呼吸鎖複合体Iの阻害活性を詳細に解析した。本結果より、kalkipyroneはグルコース飢餓条件選択的にがん細胞のアポトーシス誘導に関与するシグナル伝達を活性化する薬剤であることを見出した。
さらに、tomurulineのようにがん細胞の栄養状態を識別して働く薬剤を探索するために、がん細胞のリプログラミング機構に着目した新たなスクリーニング系を構築した。その一つとして、がん細胞の栄養代謝機構を標的としてがん免疫療法つながる、がん細胞におけるキヌレニン産生阻害剤の探索系を構築した。本スクリーニングを実施し、沖縄県石垣島で採集したシアノバクテリア抽出物に活性を見出し、活性物質を単離した。本化合物について各種スペクトル解析による構造解析を進め、ペプチド系化合物であることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
がん細胞に対して栄養飢餓条件時に選択的な細胞死誘導活性を示す薬剤であることを見出したtomurulineと同様の活性を有する薬剤として、海洋シアノバクテリアよりkalkipyroneを前年度に見出し、kalkipyroneもtomurulineと同様のミトコンドリア呼吸鎖複合体Iの阻害剤であることを発見した。さらに、kalkipyroneに関して栄養飢餓条件選択的にがん細胞のアポトーシス誘導活性を示すことを見出し、有用性を確認できた。また、がん細胞に対し栄養飢餓条件時に選択的に細胞死を誘導する新たな薬剤を異なる生物種より複数単離した。さらに、がん細胞のリプログラミング機構に着目し、がん細胞の栄養代謝機構を標的とした新たなスクリーニング系を構築し、活性物質を単離した。以上の結果を踏まえ、本研究はおおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
tomurulineとkalkipyroneについては引き続き、作用機構の詳細な解析に努める。標的分子、作用部位、結合様式等についてケミカルバイオロジーの手法を活用して解明する。特に、栄養飢餓条件選択的なアポトーシス誘導活性については、関与するシグナル伝達因子について、ウェスタンブロッティング法を用いて明らかにする。また新たに単離した、がん細胞に対し栄養飢餓条件時に選択的に細胞死を誘導する化合物について、各種スペクトル解析を駆使することで構造を明らかにする。また、その作用機構についてもtomurulineとkalkipyroneの場合と同様の解析を試みる。新たに構築したスクリーニング系を用いて単離したキヌレニン産生阻害剤についても、各種スペクトル解析を駆使して構造を決定する。得られた化合物について、作用発現機構をウェスタンブロッティング法やキヌレニン産生に関わる酵素の阻害活性を調べることで解析する。
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| Causes of Carryover |
前年度余剰分は物品費として使用し、その分旅費として予定よりも多くの額を支出した。しかしながら、予定していたよりも物品費としての支出が少なかったため、合計すると少額の余剰金が発生した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
余剰分は次年度の物品費に使用する予定である。次年度分として請求した助成金は予定通り、物品費、旅費、その他の経費に使用する予定である。
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[Journal Article] Janadolide, a Cyclic Polyketide-Peptide Hybrid Possessing a tert-Butyl Group from an Okeania sp. Marine Cyanobacterium2016
Author(s)
Hidetoshi Ogawa, Arihiro Iwasaki, Shinpei Sumimoto, Yuki Kanamori, Osamu Ohno, Masato Iwatsuki, Aki Ishiyama, Rei Hokari, Kazuhiko Otoguro, Satoshi Omura, Kiyotake Suenaga
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Journal Title
Journal of Natural Products
Volume: 79
Pages: 1862-1866
DOI
Peer Reviewed
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