2017 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the selective cytotoxicity of tomuruline, a novel thiazole-containing polyketide, under nutrient-starvation conditions
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15K16555
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| Research Institution | Kogakuin University |
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Principal Investigator |
大野 修 工学院大学, 先進工学部, 准教授 (20436992)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | tomuruline / 栄養飢餓 / kalkipyrone / リプログラミング / kynurenine / シアノバクテリア / 小胞体ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度に引き続き、がん細胞に対して栄養飢餓条件時に選択的な細胞死誘導活性を示す薬剤であることを見出したtomuruline 及びkalkipyroneと同様の活性を有する薬剤を天然より探索した。活性を見出した千葉県勝浦市、沖縄県本部町で採集したシアノバクテリア抽出物より活性物質を単離し、これらの化合物について構造解析を進め、部分構造を明らかにした。
また、がん細胞の栄養代謝機構を標的とし、がん免疫療法つながる可能性を有する化合物の探索にも着手した。A431細胞においてinterferon-γ刺激により誘導されるkynurenineの産生を阻害する化合物を探索した。スクリーニングを実施し、活性を見出した沖縄県石垣島で採集したシアノバクテリア抽出物から活性物質KNP-1を単離した。本化合物について各種スペクトル解析による構造解析を進め、新規ペプチド化合物であることを見出した。さらに、KNP-1の作用機構の解析に取り組み、本化合物がkynurenine産生に関わる酵素indoleamine 2, 3-dioxygenase 1の発現を阻害することを見出した。さらなる解析により、KNP-1はinterferon-γのシグナル伝達の下流においてSTAT1の発現を阻害することを見出した。
さらに、栄養飢餓と密接な関係があり、糖尿病などの疾患の発症に関与する小胞体ストレスを阻害する薬剤の探索も試みた。小胞体ストレス誘導剤であるthapsigarginを用い、本化合物がHeLa細胞に誘導する細胞死を阻害する物質を海洋生物より探索した。スクリーニングの結果、沖縄県で採集した緑藻抽出物に活性が認められたため、分液操作とODSカラムクロマトグラフィー、HPLCによる精製により活性物質を単離した。得られた活性物質は、各種スペクトル解析により構造を明らかにし、脂肪酸誘導体であることを見出した。
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