2015 Fiscal Year Research-status Report
抗真菌物質アンフィジノール3の全合成による立体化学の解明および構造活性相関
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15K17857
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
海老根 真琴 九州大学, 理学(系)研究科(研究院), 助教 (70545574)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 有機合成化学 / 天然物化学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗真菌活性のある天然有機化合物アンフィジノール３の構造確認を目的として合成研究を行った。
まず、これまでの研究から、アンフィジノール３の部分構造（C31-C67部分、C1-C29部分が欠如。このものをAとする）のNMRスペクトルは天然物と一致しないことが明らかになっていたため、今年度はC32-C38部分の立体化学が逆であるC31-C67部分（このものをBとする）の合成を行った。基本的にはAの合成経路を踏襲して、テトラヒドロピランをそれぞれ１つ含むC31-C42部分（C）およびC43-C52部分(D)、ポリエン部に相当するC53-C67部分(E)の３つのフラグメントを合成し、順次連結する方法をとった。フラグメントDおよびEはAと全く同じであるため、フラグメントCを新たに合成した。A合成時のフラグメントとはエナンチオマーの関係にあるテトラヒドロピラン中間体を合成し、C39位の立体化学を反転することで合成した。このようにして得たC~Eフラグメントを連結してC32-C38ジアステレオマーBを合成し、測定したNMRスペクトルを天然物およびAと比較した。その結果、BはAよりも天然物に近いが、Bと天然物との間にも優位な差が生じており、Bが天然物と一致するとは言い切れない結果となった。
また、全合成に向けてポリオール部分（C1-C29部分に相当、Fとする）の合成研究およびC29-C30結合形成法に関する調査も行った。これまでの研究から、直鎖状で多数のシリル系保護機を有するFは、おそらくその分子の大きさと反応溶媒に対する溶解性の問題から反応性が低いことが示唆されていた。そのため、Fの保護機を一部変換し、より極性が高くコンフォメーションの固定が期待できるアセタール系保護基で保護した化合物F'の合成を行った。現在F’の合成が完了し、C29-C30結合形成法の確立を目指し研究中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当初の予定では、平成27年度はC29-C30結合形成法を確立し、提出構造式ならびにC32-C38ジアステレオマーの全合成を行う予定であった。しかしながら、予想以上にC1-C29部分の反応性が低い事からC29-C30結合形成は思うように進んでおらず、改善の余地を残したままである。
また「研究実績の概要」にも記したとおりアンフィジノール３の真の構造が提出構造式でもC32-C38ジアステレオマーでもない可能性が出てきたことから、研究の方向性を再考する必要が生じた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回の結果の解釈として、大きく分けて２つの可能性が考えられる。１つは合成したC31-C67部分の立体化学は天然物と同じであるが、部分構造であるために天然物の立体配座を再現できずNMR化学シフトにおいて差が生じてしまったという場合。もう１つは、そもそも合成した化合物の立体化学が天然物と異なるという場合である。
もともとC38-C39位間の相対立体配置については疑義が生じており、C39位の絶対配置は改良Mosher法により決定されたことからC38位側の立体配置が逆であるC32-C38ジアステレオマーを合成した。しかし、今年度の結果から、まずはC39位の絶対立体配置を確実にすべきだと考えるに至った。
もしもC39位の絶対配置が正しいのであれば、天然物の立体配座を再現するようこれまでに合成した２種の31-C67部分の炭素鎖を伸長することで、いずれかのジアステレオマーは天然物とNMRデータが一致するものと考えられる。もしもC39位の絶対配置が誤っていれば、炭素鎖を伸長しても、全合成を行っても、アンフィジノール３の真の構造は明らかにならなず、構造を解明するために合成すべき化合物は全く別になる。
以上のことから、来年度はまずC39位の絶対配置を確認する。そのために、C31-C67部分の合成を行った際の中間体を用いて分解実験を行うことを計画している。合成中間体に対して天然物と同様の過ヨウ素酸分解を行い、得られた化合物をMTPAエステルへと誘導化して天然物の分解物とNMRデータを比較することでC39位の絶対立体配置およびC38-C39位の相対立体配置に関する有力な情報が得られるものと期待される。その結果をもとに、それ以降の研究方針を決定する予定である。
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| Causes of Carryover |
次年度使用額は24,916円であり、ほぼ予定通りの支出であった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
今年度未使用であった24,916円は有機合成試薬等の消耗品購入に使用する予定である。
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