過剰鉄が誘導する2-HG・エピジェネティクス異常を介した血液腫瘍の新たな発症機構

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K18394
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 山本 昌代 旭川医科大学, 大学病院, その他 (30596284)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 鉄過剰 / 糖代謝

Outline of Annual Research Achievements

MDSでは、鉄過剰が臓器障害や白血病への進展に関わることを示唆する報告がなされており、鉄キレート療法を行うことで臓器障害の改善や白血病への進展が防がれるが、一方で鉄過剰と白血化との明確な関連性は未だ明らかではない。近年、クエン酸回路に関わる酵素のひとつでaるイソクエン酸脱水素酵素（IDH1/2）の遺伝子変異が異常代謝産物である２-ヒドロキシグルタル酸(2-HG)を産生させることが報告されている。この2-HGはDNAのメチル化を亢進させ、造血器悪性腫瘍の進展に関与している。一方、IRP1/ACO1は鉄過剰時には細胞質アコニターゼとして機能し、IDH1/2にイソクエン酸を供給する。また、白血病細胞株K562を鉄過剰条件下で培養すると糖代謝に異常が起こることが報告されている。これらのことから、骨髄細胞での鉄過剰が糖代謝の異常を引き起こし、DNAのメチル化にも関与している可能性を考え、鉄過剰マウス骨髄細胞において鉄過剰が糖代謝関連酵素の発現にどのような影響を与えるかに着目し、網羅的遺伝子発現解析を行った。
長期投与の前段階の検討として、今回は鉄過剰モデルとしてC57Bl/6マウスに鉄デキストラン 10 mg/dayを５日間腹腔内投与した。また、鉄キレートマウスとしてC57Bl/6マウスに、鉄デキストラン 10 mg/dayとデフェロキサミン（DFO）100 mg/kg/dayを5日間腹腔内投与した。骨髄細胞からRNAサンプルを抽出し網羅的遺伝子発現解析を行った。
その結果、コントロール群と比較して鉄過剰群はグリコーゲン分解に関わる代謝酵素のグリコーゲン脱分枝酵素（Agl）およびホスホグルコムターゼ1（Pgm1）と、Idh1が抽出された。また、それらの現象はDFO投与群で抑制された。このことから、鉄過剰がマウス骨髄細胞においてこれらの酵素の発現を行使させることが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の目的は、鉄過剰がもたらす骨髄細胞の糖代謝への影響を解析する検討であり、少なくとも鉄短期投与による鉄過剰モデルマウスでは糖代謝に関連する酵素の発現の変化が認められており、最終的な目的である鉄過剰による糖代謝の変化とそれに伴う2-ヒドロキシグルタル酸の関連を示唆する結果が得られたため、おおむね順調に進展しており、今後長期鉄投与モデルマウスにおける解析結果が期待できる。

Strategy for Future Research Activity

現在、長期鉄投与モデルマウスを作成中であり、それらから骨髄細胞を採取し、解析を行う予定である。

Causes of Carryover

当初、長期鉄投与モデルマウスを用いた網羅的遺伝子解析を当該年度中に行う計画であったが、その解析を本年度行う見込みとなったため、次年度に使用することとなった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

本年度中に、長期鉄投与モデルマウスから採取した骨髄細胞を用いて網羅的遺伝子解析を行う予定である。