2018 Fiscal Year Annual Research Report
Roles of Notch signaling in tumor malignancy induced by carcinoma-associated fibroblasts
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15K18416
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
ワリ ナディラ 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90751868)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 癌微小環境 / 癌内繊維芽細胞 / Notchシグナル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、癌微小環境の主要な構成細胞である癌内繊維芽細胞（carcinoma-associated fibroblasts; CAFs）がJag1-Notch3のジャクスタクラインシグナルを形成している可能性に関して調査した。
申請者のグループで樹立されたヒト乳癌由来のCAFsは対照のヒト正常乳腺由来線維芽細胞と比較して、NotchリガンドJag1とNotchターゲットHes1とHes4の発現が著明に亢進していた。また、Notch受容体であるNotch3の発現が上昇していた。
この結果より、シグナルを送るCAFに発現しているJag1が、シグナルを受け取るCAFに発現しているNotch3を活性化し、Notchシグナルを誘導していることが推測された。また、シグナルを受け取ったCAFもJag1を発現し、Notch3活性化を介してシグナルを送ったCAFにNotchシグナルを誘導する。つまり、CAF間で相互的なJag1-Notch3を介したNotchシグナルの活性化が起こっていると予測される。また、この恒常的なNotchシグナルの活性化が、CAFsの活性化線維芽細胞能や癌促進能を媒介していると想像される。
Jag1やNotch3の発現がshRNAにより抑制された場合、CAFsにおけるNotchシグナルが抑制され、Notch intracellular domain3 (NICD)3やHes1蛋白の発現抑制や活性化
線維芽細胞のマーカーであるa-smooth muscle actin (a-SMA)の発現やTGF-bシグナルの抑制が観察された。一方、Jag1やNotch3を過剰発現した乳腺由来線維芽細胞においてa-SMAの発現やTGF-bシグナルの亢進が観察された。以上よりCAFsにおけるJag1-Notch3シグナルがTGF-bシグナルとクロストークしCAFsの活性化線維芽細胞能を媒介していることを示唆している。
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