2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of new cancer therapy strategies by promoting aberrant cell division in the presence of replication inhibitors
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15K18423
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
覺正 直子 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 研究員 (30599593)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | Cdc7キナーゼ / Wee1キナーゼ / 細胞周期 / S期 / M期 / がん細胞死 / キナーゼ阻害剤 / DNA複製 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん細胞のHallmarkと言われる遺伝的不安定性は、主に細胞周期進行に伴う染色体の複製・伝搬の異常に起因する。細胞周期のS期とM期が連動して秩序正しく進行する事によりゲノムは安定に維持される。がん細胞においてはこれらの連係が異常になる事によりゲノム不安定性が誘導される例が知られている。逆にこれはがん細胞の脆弱性であり、治療の標的となる。研究代表者はS期を制御するCdc7キナーゼの構造・機能解析の過程でこれを阻害することにより多くのがん細胞において特異的に細胞死が誘導される事を見出した。さらにこの細胞死は主に異常なM期進行に伴い誘導される。研究代表者はCdc7阻害によるS期の阻害が複製進行に遅延をもたらし、その結果がん細胞においては未複製領域が残存した状態で異常なM期に進行する事により細胞死が誘導されるという仮説を提案した。更にこの仮説に基づきS期阻害とM期促進を組み合わせて効率よいがん細胞死を誘導するという戦略を提案した。本研究ではこれらの仮説を検証し、がん細胞死誘導のメカニズムを解明し、さらに有効な制がん戦略を策定する。
HeLa(子宮頸癌),CCRF-CEM(白血病細胞), LoVo(大腸ガン細胞), HCT15(大腸ガン細胞)細胞などにおいてHU(複製阻害) +MK1755 (細胞分裂を阻害するWee1キナーゼを阻害する)によりsynergisticな細胞死が観察された。HU以外等の薬剤（Aphidicolin、Etoposide 、Cisplatin、5FU、Paclitaxel、Gemcitabine）とMK1775との組み合わせがCCRF-CEM細胞の細胞死に及ぼす影響を解析したところ、これらの薬剤のなかでは、HUに次いでAphidicolinが、もっとも強いMK1775との相乗効果を示した。
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