2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel therapeutic agents for malignant peripheral nerve sheath tumor
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15K18436
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
西條 憲 東北大学, 大学病院, 助教 (70636729)
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2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 悪性末梢神経鞘腫 / 軟部肉腫 / HDAC / PI3K / 創薬 / 分子標的薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、悪性末梢神経鞘腫（MPNST）を含む軟部肉腫に対する画期的な薬剤の開発を目標に、HDAC/PI3K 2重阻害作用を有するデプシペプチド類縁体FK-11の殺細胞効果と抗腫瘍効果を検証した。
１．in vitro 殺細胞効果および作用機序の評価：ヒトMPNST細胞株３種（SNF02.2、SNF96.2、S462、SFT9817、FMS-1）を用いてFK-A11の殺細胞効果を評価した。sNF02.2は細胞増殖速度が遅く、評価が困難であった。SNF96.2、S462、SFT9817、FMS-1においてFK-A11の殺細胞効果を確認し得た。これらの細胞をFK-A11を含む培養液で培養後、Western blotによりその作用機序解析を行った。PI3K阻害の指標としてリン酸化AKTの抑制を、HDAC阻害の指標としてヒストンのアセチル化の増加を確認した。
2．in vivo抗腫瘍効果の評価:ヌードマウスへの細胞生着および腫瘤形成の確認を行ったが、H27年度S462細胞では腫瘤の形成を認めなかった。H28年度、文献的にマウスにおける腫瘤形成が報告されているSFT9817、FMS-1をNOD SCIDマウスへの移植を行ったが、腫瘍細胞の増殖が遅く、腫瘤の形成を見られなかった。同時に施行した他の軟部肉腫細胞（線維肉腫）では、腫瘤形成が認められ、そのFK-A11の抗腫瘍効果および腫瘍組織の免疫組織化学法による作用機序のPOCを取得した。また、非担癌マウスでのFK-A11の薬物動態解析のprofileを取得した。
MPNSTの細胞は、いずれも腫瘍増殖速度が遅く、実験系の確立に難渋し評価し得なかったが、同時に施行した線維肉腫細胞を用いたin vivo試験において、抗腫瘍効果のみならず、腫瘍組織中での作用機序、薬物動態の解析までなし得た。軟部肉腫に対する治療薬としての可能性を見出した。
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