Development of novel molecular targeted therapy for pancreatic cancer with Notch / Sox9 signal inhibitor

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K18439
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 賀川 真吾 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (90507302)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: Sox9 / Pancreatic cancer / Chemoresistance / Notch signal

Outline of Annual Research Achievements

膵臓癌におけるSox9の発現と抗癌剤耐性メカニズムにつき、in vitroの実験系において、Sox9の発現がゲムシタビンへの耐性と関連することを証明した。また抗がん剤耐性メカニズムにつき、Cancer stem cellの概念から検討し、sphere formation assay やFlow cytometryによりSox9は癌幹細胞を誘導することを証明した。さらにヌードマウスを用いた皮下腫瘍モデルによりSox9の発現が抑制されると腫瘍形成能が低下することを示し、これらの結果はPancreas. 2017;46(10):1296-1304.にacceptされた。
抗がん剤耐性因子としてのSox9に対して、直接これを制御する薬剤は開発されていない。そこで、膵原基形成期において前駆細胞でのSox9がNotchシグナルにより誘導され、膵内分泌細胞や膵管への分化を制御していることが知られており、Notchシグナルに注目した。Notch阻害剤（gamma secretase inhibitor）は生体に使用可能であり、Sox9を介した作用により、膵癌治療へ応用できるのではないかとの仮説のもと、検討した。本年度は、まず浸潤性膵管癌88症例の切除標本におけるNotch1の免疫染色を施行した。強陽性44例と弱陽性44例の臨床病理学的因子、予後を比較したが、有意差は認めなかった。一方切除標本におけるSox9とNotch1の発現には相関を認めた（ｐ＝0.035）。in Vitroにおいて、gamma secretase inhibitor投与によるSox9の発現について検討したが、Sox9の発現の変化を確認できなかった。さらに膵癌細胞株に対するgamma secretase inhibitorの増殖能等についても検討したが、残念ながら有意な影響は認められなかった。