核酸代謝阻害との合成致死性に基づいた新しい神経芽腫治療法の開発

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K18442
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 清成 信一 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70570836)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 合成致死

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者は小児がんの一種である神経芽腫の中でも極めて予後の悪いMYCN遺伝子増幅型のがん細胞の増殖を特異的に抑制する「合成致死遺伝子」を標的とした新規治療法の開発に取り組んでいる。独自の遺伝子ノックダウンスクリーニングの成果からデオキシチミジン三リン酸（dTTP）の生合成経路に関与する遺伝子群が合成致死現象を引き起こすことを見出した。本研究ではsiRNAを用いた候補遺伝子のノックダウンや既存の酵素阻害剤を用いて最も有望な合成致死遺伝子を同定するとともに本現象の詳細な分子メカニズムの解明に取り組む。
dTTP合成経路に関与する酵素のなかでもチミジル酸シンターゼを標的とする5-フルオロウラシルやジヒドロ葉酸レダクターゼを標的とするメトトレキサートは各種のがんに対する治療薬として古くから使用されているものの、神経芽腫において用いられることはない。そこで、本研究によりMYCN遺伝子増幅型の神経芽腫に対する有効性が確認されれば、これら既存の抗がん剤の適応拡大につながる可能性がある。
また、これまでの研究成果から未だ研究用の阻害剤しか存在しない特定の酵素を阻害することでチミジル酸シンターゼやジヒドロ葉酸レダクターゼの抑制よりも顕著ながん細胞増殖抑制効果が得られることを見いだしている。今後は独自の阻害剤スクリーニング系を構築し、既存の阻害剤よりも良好なプロファイルを示す新規化合物の発見を目指す。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

遺伝子ノックダウンの手法や研究用の阻害剤を用いることで、これまでに注目されていなかった酵素群が引き起こす合成致死現象を確認することができた。dTTPの生合成経路の遮断に伴うがん細胞内でのDNA合成の停止のみならず、細胞内のdUTP濃度が相対的に上昇することによるDNAへのウラシル塩基の取り込みの促進によってDNA損傷応答が引き起こされていることを明らかにした。これらのDNA損傷応答がMYCN増幅型の神経芽腫細胞において亢進する分子メカニズムについても有力な仮説を持っており、現在、検証実験を行っている。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、本現象の分子メカニズムの解明に取り組む。また、既存の研究用阻害剤を用いて神経芽腫発症モデルマウスに対する薬効評価を行うことで非臨床でのコンセプトの実証を行う。これらの結果が有望であれば、製薬企業などとのパートナーシップ提携を視野に入れつつ、独自の阻害剤スクリーニングを実施することで強力かつ安全な治療薬の候補を見出すことを最終目標とする。