2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of new treatments for neuroblastoma based on the synthetic lethality
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15K18442
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
清成 信一 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (70570836)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 神経芽腫 / 合成致死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者は希少な小児がんである神経芽腫の中でも悪性度の高いMYCN遺伝子増幅型のがん細胞の増殖を特異的に抑制する「合成致死遺伝子」を標的とした新規治療法の開発に取り組んでいる。独自の遺伝子ノックダウンスクリーニングの結果からデオキシチミジン三リン酸（dTTP）の生合成経路に関与する遺伝子群の発現抑制が合成致死現象を引き起こすことを見出した。本研究ではsiRNAによる候補遺伝子のノックダウン実験を行うとともに、既存の阻害剤を用いることで最も有望な標的分子を同定した。また、本現象の詳細な分子メカニズムの解明に取り組んだ。
dTTP合成経路に関与する酵素のなかでもチミジル酸シンターゼやジヒドロ葉酸レダクターゼを標的とする代謝拮抗剤は各種のがんに対する治療薬として古くから使用されているものの、神経芽腫における有効性は十分に検証されていなかった。本研究により各種の代謝拮抗剤がMYCN遺伝子増幅型の神経芽腫細胞株に対して有効であることが明らかとなった。一方でMYCN遺伝子正常型の神経芽腫細胞株は抵抗性を示すことが判明した。現在、in vivoモデルにおける薬効評価を計画中であり、有効性が確認されれば既存の代謝拮抗剤の適応拡大につながる可能性がある。また、これまでにdTTP合成経路に関与する酵素の中でチミジル酸シンターゼやジヒドロ葉酸レダクターゼの抑制よりも顕著ながん細胞増殖抑制効果が得られる分子を見いだしており、新規な阻害剤探索のためのスクリーニング系を構築した。
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