Identification of T cells that exhibit cytotoxic activity against tumor based on the single-cell gene expression profiles and control their function

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K18446
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 森本 創世子 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座助教 (10649023)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: WT1特異的CTL / single cell / TCR

Outline of Annual Research Achievements

【研究実績の概要】
真に抗腫瘍効果を発揮するCTLを同定するために、抗腫瘍効果を発揮するCTLを①細胞傷害活性を有し、②長期的に生存できる細胞と定義した。我々はこれまでの研究から、抗腫瘍効果が認められた癌患者末梢血にWT1-effector memory CTL（WT1-EM CTL）が多く存在しており、それらはT細胞受容体の種類（TCR repertoire）や厳密には分化段階の異なる細胞集団であることを明らかにしてきた。そこで平成25-26年度の科研費若手Bの助成によりWT1-EM CTLの遺伝子のmRNA発現をsingle cell 定量RT-PCRで解析する系を確立し、single cell levelで96種類の遺伝子発現量を網羅的に解析した。その結果、WT1-EM CTLは遺伝子発現量によって"activated: Group A"と"quiescent: Group B"の2群に分かれ、良好な臨床効果が認められた患者では治療後のWT1-EM CTLの遺伝子発現はGroup Bに、認められない患者ではGroup Aに属すことが明らかになった。これら遺伝子発現レベルによってWT1-EM CTLの細胞傷害活性が調節されている可能性を明らかにした。また、CTLが腫瘍抗原特異的な刺激を繰り返し受けても増殖できることが重要である。我々は平成27-28年度に科研費若手Bの助成により、TCR avidityの違いによってeffectorへの分化しやすさが異なること、さらに繰り返し抗原ペプチドで刺激しても増殖できるT細胞と増殖できないT細胞が存在することを明らかにした。これらの結果から、真に抗腫瘍効果を発揮できるCTLの同定には、特定の遺伝子発現レベルの変化を特定することとTCR avidityに着目することが重要であることを明らかにできた。

Research Products

• [Journal Article] Association of WT1 IgG antibody against WT1 peptide with prolonged survival in glioblastoma multiforme patients vaccinated with WT1 peptide (2016)
  • Author(s): Yusuke Oji, Naoya Hashimoto, Akihiro Tsuboi, Yui Murakami, Miki Iwai, Naoki Kagawa, Yasuyoshi Chiba, Shuichi Izumoto, Olga Elisseeva, Ryo Ichinohasama, Junichi Sakamoto, Satoshi Morita, Hiroko Nkakajima, Satoshi Takashima, Yoshiki Nakae, Jun Nakata, Manabu Kawakami, Sumiyuki Nishida, et al
  • Journal Title: International Journal of Cancer Volume: 139 Pages: 1391-1401
  • DOI: 10.1002/ijc.30182
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Syndecan-4 as a bio marker to predict clinical outcome for glioblastoma multiforme treated with WT1 peptide vaccine (2016)
  • Author(s): Satoshi Takashima, Yoshihiro Oka, Fumihiro Fujiki, Soyoko Morimoto, Hiroko Nakajima, Yoshiki Nakae, Jun Nakata, Sumiyuki Nishida, Naoki Hosen, Naoya Tatsumi, Kenji Mizuguchi, Naoya Hashimoto, Yusuke Oji, Akihiro Tsuboi, Atsushi Kumanogoh, Haruo Sugiyama
  • Journal Title: Future Science OA Volume: 2 Pages: -
  • DOI: 10.4155/fsoa-2015-0008
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] An essential role of the avidity of T-cell receptor in differentiation of self-antigen-reactive CD8+ T cells (2016)
  • Author(s): Kondo Kenta, Fujiki Fumihiro, Nakajima Hiroko, Yatsukawa Erika, Morimoto Soyoko, Tatsumi Naoya, Nishida Sumiyuki, Nakata Jun, Oka Yoshihiro, Tsuboi Akihiro, Hosen Naoki, Oji Yusuke, Sugiyama Haruo
  • Journal Title: Journal of Immunotherapy Volume: 39 Pages: 127-139
  • DOI: 10.1097/CJI.0000000000000114
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 進行膵癌に対するゲムシタビン併用WT1ワクチン療法ランダム化第II創臨床試験：臨床効果と抗原特異的免疫反応の評価 (2016)
  • Author(s): 西田 純幸、石川 剛、江川 新一、小井戸 薫雄、森本 創世子、石井 淳、菅野 良秀、柳本 泰明、大庭 真梨、古倉 聡、本間 定、島田 英昭、森田 智視、岡 芳弘、杉山 治夫
  • Organizer: 第20回日本がん免疫学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際交流センター（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2016-07-27 – 2016-07-29
• [Presentation] Randamized phase II stuy of WT1 peptide vaccine plus gemcitabine for advanced pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC): Clinical efficacy and immune response (2016)
  • Author(s): Sumiyuki Nishida, Takeshi Ishikawa, Satoshi Kokura, Shinichi Egawa, Shigeo Koido, Hiroaki Yasuda, Hiroaki Yanagimoto, Jun Ishii, Yoshihide Kanno, Mari Saito Oba, Maho Sato, Soyoko Morimoto, Hidetoshi Eguchi, Hiroaki Nagano, Sadamu Homma, Yoshihiro Oka, Satoshi Morita, Haruo Sugiyama
  • Organizer: 2016 ASCO Annual Meeting
  • Place of Presentation: シカゴ（米国）
  • Year and Date: 2016-06-03 – 2016-06-07
  • Int'l Joint Research