2016 Fiscal Year Annual Research Report
The biochemically analyze Notch1 mutations linked to Adams-Oliver syndrome
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15K18502
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
小川 光貴 名古屋大学, 医学系研究科, 研究員 (70727429)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | アダムズ-オリバー症候群 / Notch1 / Notchシグナル / 分子機能異常 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Notch シグナルは、細胞間コミュニケーションを司る主要なシグナル伝達経路であり、発生過程における多彩な細胞運命の決定プロセスに関与する。申請者は、Notch 受容体上におこる細胞外 O-GlcNAc 修飾の欠損が先天性疾患アダムズ-オリバー症候群 (AOS) の原因であることを明らかにした[Ogawa et al., JBC. 2015]。2014年8月にAOS の原因遺伝子として NOTCH1 が報告されたが、変異により Notch 受容体のどの分子機能が異常になるかは不明である。本研究は、AOS 変異と他の疾患で報告されている NOTCH1 変異の分子機能異常と比較することで、生体における厳密な Notch シグナルの制御が、いつ、どのような機能を持つかを明らかにすることを目的とした。
今年度は、前年度に作成した AOS で発見された Notch1 遺伝子変異体を使用して、Notch1 遺伝子変異体の分子機能異常の解析をおこなった。その結果、AOS 型 Notch1 遺伝子変異体は Notch シグナルの異常が認められることが分かった。これは、リガンド結合に重要なEGFドメイン付近に変異がある Notch1 遺伝子変異体においては、リガンドとの結合性に異常が生じる為であることが分かった。一方、それ以外の Notch1 遺伝子変異体は局在性やタンパク質の安定性に異常が認められることを見出した。これらの結果から、AOSはNotch シグナル異常症であり、特に、リガンドとの相互作用に異常が生じていることが分かった。
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[Presentation] Extracellular O-GlcNAc is required for retinal vascular development and Dll4-Notch signaling.2016
Author(s)
Mitsutaka Ogawa, Shweta Varshney, Shogo Sawaguchi, Yuta Sakaidani, Hirokazu Yagi, Kyosuke Takeshita, Toyoaki Murohara, Koichi Kato, Pamela Stanley, Tetsuya Okajima.
Organizer
Society for Glycobiology 2016 ANNUAL MEETING
Place of Presentation
アメリカ, ニューオリンズ
Year and Date
2016-11-19 – 2016-11-22
Int'l Joint Research
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