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2017 Fiscal Year Annual Research Report

Multiscale enhanced sampling for ligand binding

Research Project

Project/Area Number 15K18520
Research InstitutionYokohama City University

Principal Investigator

森次 圭  横浜市立大学, 生命医科学研究科, 特任准教授 (80599506)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywordsリガンド結合 / グルタミン酸受容体 / 全原子構造探索 / MSES法 / 分子動力学シミュレーション
Outline of Annual Research Achievements

イオンチャネル共役型グルタミン酸受容体(iGluR)はグルタミン酸結合を介してイオンチャンネルの開閉を制御しており、中枢神経系における記憶や学習等の脳の高次機能に重要な役割を果たしている。グルタミン酸結合・非結合のX線結晶構造が解かれており、グルタミン酸の結合にともなう受容体タンパク質の大きなドメイン運動が示唆されている。今年度の研究では、昨年度に実行したMulti-Scale Enhanced Sampling (MSES)法を用いた全原子構造探索により得られた構造アンサンブルの解析、およびアゴニスト・アンタゴニスト複合体の分子動力学シミュレーションの追加計算により、iGluRのリガンド結合過程の全容を明らかにした。
MSES法により得られた構造アンサンブルから、iGluRの結合構造からのRMSDおよびグルタミン酸との原子コンタクト数に沿った2次元自由エネルギー面自由エネルギーランドスケープを計算した結果、複合体構造近傍だけではなく広範な構造サンプリングがMSES法により実現されたこと、また、グルタミン酸の結合解離とiGluRのドメイン運動が相関することを示した。また、グルタミン酸の結合にともない、cleft構造の開閉が起きたのちに、脱水和しつつグルタミン酸とタンパク質側鎖間の原子相互作用が完成するといったイベントを原子解像度で構造探索することができた。さらに、カイニン酸、DNQX、AMPAのアゴニスト・アンタゴニストの複合体構造の平衡シミュレーションを行い、リガンドがiGluRの活性を制御する分子機構を明らかにした。

  • Research Products

    (7 results)

All 2018 2017

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Multiscale enhanced sampling of glucokinase: Regulation of the enzymatic reaction via a large scale domain motion2018

    • Author(s)
      Kei Moritsugu, Tohru Terada, Hironori Kokubo, Satoshi Endo, Toshimasa Tanaka, and Akinori Kidera
    • Journal Title

      Journal of Chemical Physics

      Volume: 149 Pages: 072314

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Structure of the Dnmt1 Reader Module Complexed with a Unique Two-Mono-Ubiquitin Mark on Histone H3 Reveals the Basis for DNA Methylation Maintenance2017

    • Author(s)
      Satoshi Ishiyama, Atsuya Nishiyama, Yasushi Saeki, Kei Moritsugu, et al.
    • Journal Title

      Molecular Cell

      Volume: 68 Pages: 350-360

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2017.09.037

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 大規模計算によるマルチコピーマルチスケールシミュレーションとその応用研究2018

    • Author(s)
      森次圭
    • Organizer
      第1回近畿大学生物理工学部HPCシンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] 大規模シミュレーションによるグルコキナーゼ活性化機構の解析2018

    • Author(s)
      森次圭、寺田透、木寺詔紀
    • Organizer
      日本物理学会第73回年次大会
  • [Presentation] プロテインキナーゼの立体構造データベース解析2017

    • Author(s)
      森次圭、西野圭彦、木寺詔紀
    • Organizer
      第17回蛋白質科学会年会
  • [Presentation] MULTISCALE ENHANCED SAMPLING FOR GLUCOKINASE2017

    • Author(s)
      Kei Moritsugu, Tohru Terada and Akinori Kidera
    • Organizer
      Conformational Ensembles from Experimental Data and Computer Simulations
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] プロテインキナーゼの立体構造データベース解析2017

    • Author(s)
      森次圭、西野圭彦、木寺詔紀
    • Organizer
      CBI学会2017年大会

URL: 

Published: 2018-12-17  

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