2017 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanisms that balance neuronal subtype production in the developing neocortex
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15K18548
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
當麻 憲一 国立研究開発法人理化学研究所, 多細胞システム形成研究センター, 研究員 (30749205)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 細胞分化 / 細胞間シグナル / 大脳皮質 / 神経幹細胞 / 上層ニューロン / 核輸送 / 細胞接触 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題は、高次脳機能に関与する大脳皮質の上層ニューロンの分化決定を担う細胞間シグナル伝達の分子機構の解明を目的としている。
神経幹細胞は発生の進行に伴い分化能を切替えることで、深層ニューロン->上層ニューロンを決められた順番で経時的に産生する。これまでに、深層ニューロンと神経幹細胞間で接触依存的に作動するシグナルが、上層ニューロンの分化関連因子Brn2の核内移行タイミングを核輸送阻害因子KPNA2の発現を介して決定することで、上層ニューロン産生期が始まることを見出した。
最終年度では、さらにニューロンー幹細胞間シグナルの分子実体を明らかにするために、神経幹細胞の試験管内培養系を用いた阻害剤スクリーニングを行った。まず大脳皮質神経幹細胞をマウスから分取し培養を行った。その際、細胞間接触で作動する経路の阻害剤を数種類添加し、最終的にコロニー内での深層/上層ニューロンの比率を変化させる、つまり上層ニューロン産生開始時期に影響を与える因子をスクリーニングした。その結果、Eph-ephrin経路を構成するEphA4の特異的阻害剤が、コロニー内の深層ニューロンの比率を大きくすること、つまり上層ニューロンの分化を抑制することを見出した。実際に細胞間シグナルが作動する時期の神経幹細胞ではEphA4が発現していること、さらに恒常的活性化型EphA4を子宮内エレクトロポレーションによって神経幹細胞に導入すると、早期の上層ニューロン産生が誘導されることを見出した。
これらの結果から、ニューロンー神経幹細胞間で細胞間シグナル経路であるEph-ephrin経路が、下流のKPNA2-Brn2経路による上層ニューロン分化関連因子の核内移行を介して深層ニューロン産生期から上層ニューロン産生期への切り替えを制御しているという新規の機構が明らかになった。
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| Remarks |
花嶋研究室 https://hanashima-lab.wixsite.com/waseda
新学術領域「脳構築における発生時計と場の連携」 http://www.time.icems.kyoto-u.ac.jp
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