血液脳関門が仲介する感染性体温低下機構の解明

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K18800
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 松脇 貴志 東京大学, 農学生命科学研究科, 助教 (20447361)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: プロスタグランジンE2 / IL-1 beta / LPS

Outline of Annual Research Achievements

感染刺激を仲介する主要な炎症性サイトカインの一つであるインターロイキン１の受容体の遺伝子欠損マウス（IL-1R1 KO）を実験に使用した。実験的な感染刺激として汎用されているリポ多糖（Lipopolysaccharide, LPS、120 μg/kg）を 腹腔内投与し、摂食量、体温の変化および視床下部―下垂体―副腎軸の神経内分泌学的な応答を野生型マウス（WT）と比較した。
摂食量はLPSによってKOでもWTと同程度に抑制された。神経興奮の指標となる視床下部でのc-Fosの免疫陽性細胞数、血中のACTHおよびコルチコステロン濃度はLPSにおいてそれぞれ増加、上昇したが、遺伝子型間で有意な差は見られなかった。その一方で、KOでは脳脊髄液中のプロスタグランジンE2濃度上昇が抑制されており、感染性の発熱も低下していた。IL-1, IL-6, TNF-αなどの炎症誠意とカインの血中濃度は両遺伝子型でLPS投与により同程度増加した。
続いて血管内皮細胞特異的にIL-1R1を欠損したマウスにLPS処置を行った結果、上で用いたKOマウスと同様の発熱抑制がみられた。ここまでの結果から、血管内皮細胞に存在するIL-1受容体は末梢性の感染刺激を仲介して中枢性のプロスタグランジンE2産生を増加させ、発熱に寄与することが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

IL-1R1 KOマウスについては繁殖も順調に進み、実験に必要な個体数も安定して供給されている。実験計画に挙げたA. 脳内体温低下中枢領域の同定B. 脳血管で産生される感染刺激伝達物質の同定C. 血液脳関門で感染刺激を伝えるのは内皮細胞か血管周囲細胞か　のうち、今期はCについて重点的に検討した。その結果前述のように内皮細胞に存在するIL-1受容体の重要性が明らかとなった。mPGES-1 KOマウスは昨年７月に当研究室で繁殖を開始し、現在実験に必要な個体数を確保できている。

Strategy for Future Research Activity

今後はmPGES-1 KOマウスを用いた実験を中心に行っていく。感染刺激時の中枢応答について、免疫組織学的な手法や脳脊髄液内因子の濃度測定などでWTのマウスと比較する。