2015 Fiscal Year Research-status Report
カスケード反応を駆使したマングロマイシン類の効率的合成と熱帯病治療薬の創製研究
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15K18836
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
山田 健 北里大学, 感染制御科学府, 助教 (00608367)
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2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | カスケード反応 / 多置換テトラヒドロフラン環 / 大環状炭素環 / 全合成 / 抗トリパノソーマ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マングロマイシンAは、炭素15員環内にδ-ラクトン、多置換テトラヒドロフラン環を有する三環性の歪んだ構造を有する新規天然物で有り、アフリカ睡眠病の原因虫であるトリパノソーマに著効を示すことから、新規薬剤リードとして有望である。しかし、マングロマイシンAの絶対立体配置は不明であることから、カスケード反応を駆使したマングロマイシン類の効率的な合成経路を確立し、絶対立体配置の決定および構造活性相関研究を立案した。
初年度は、立体選択的なβラクトンの構築と、４置換炭素を含む多置換テトラヒドロフラン環の構築に取り組んだ。当初、ルイス酸触媒と有機分子触媒を組み合わせた条件下、アルデヒドと酸クロリドから、トランス配置のβラクトンの合成を検討したが、いずれもβラクトン体与えなかった。さらに、条件検討を重ねた結果、Al-Salen錯体を用いることでトランス配置のβラクトンを立体選択的に合成できた。
一方、多置換テトラヒドロフラン環は、Evansアルドール反応を鍵に合成したアルキニルアルコールのエーテル・アルキル化反応カスケード反応による合成を立案していた。しかしながら、Evansアルドール付加体へのアルキニル基の導入が困難であったため、予定を変更し、γ-ヒドロキシケトンのエーテル環化・アルキル化カスケードによる多置換テトラヒドロフラン環の構築に取り組んだ。Evansアルドール付加体から誘導したγ-ヒドロキシケトンに、酸フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体存在下、ビニル基が連結したシリルエノールエーテルを作用させることで、四置換炭素を含む多置換フラン環を立体選択的に合成出来た。さらに、両フラグメントのアルドール反応による連結に成功し、マングロマイシンを構成する炭素鎖を全て有する鎖状基質を合成した。現在、マングロマイシンの大環状炭素環の構築に取り組んでおり、その全合成が目前となっている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
初年度の計画通り、立体選択的なトランス二置換βラクトンの構築と、四置換炭素を含む2,2,4,5-四置換テトラヒドロフラン環の立体選択的な構築に成功した。さらに、両フラグメントのアルドール反応による連結に成功し、マングロマイシンを構成する炭素鎖を全て有する鎖状基質を合成している。現在、既に28年度に計画していた大環状炭素環構築に取り組んでおり、予定通りマングロマイシンの全合成が目前に迫っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、当初の予定通り、βラクトンを有するα-ハロエステルの分子内Reformatsky型Dieckmann縮合カスケード反応に取り組み、マングロマイシンＡの初の全合成を達成し、その絶対立体配置を決定する。もし、困難であった場合は、βラクトンの代わりに、酸クロリドやアルデヒドを用いた段階的な炭素大員環の構築に取り組み、マングロマイシンの全合成を達成する。
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[Journal Article] Asymmetric Total Synthesis of Indole Alkaloids Containing An Indoline Spiroaminal Framework2015
Author(s)
Yamada, Takeshi; Ideguchi-Matsushita, Tetsuya; Hirose, Tomoyasu; Shirahata, Tatsuya; Hokari, Rei; Ishiyama, Aki; Iwatsuki, Masato; Sugawara, Akihiro; Kobayashi, Yoshinori; Otoguro, Kazuhiko; Omura, Satoshi; Sunazuka, Toshiaki
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Journal Title
Chemistry A European Journal
Volume: 21
Pages: 11855-11864
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Jietacins with potent nematocidal activity; efficient isolation of novel analogues and divergent total synthesis of jietacin A, B, C, and D2015
Author(s)
Sugawara, Akihiro; Kubo, Masahiko; Nakashima, Takuji; Hirose, Tomoyasu; Tsunoda, Noriaki; Yahagi, Kyoichi; Asami, Yukihiro; Yamada, Takeshi; Shiomi, Kazuro; Takahashi, Yoko; Omura, Satoshi; Sunazuka
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Journal Title
Tetrahedron
Volume: 71
Pages: 2149-2157
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Total Synthesis of Indole Alkaloids Containing an Indoline Spiroaminal Framework2015
Author(s)
Takeshi Yamada, Tetsuya Ideguchi, Tomoyasu Hirose, Tatsuya Shirahata, Rei Hokari, Aki Ishiyama, Masato Iwatsuki, Akihiro Sugawara, Yoshinori Kobayashi, Kazuhiko Otoguro, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
Organizer
The 13th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry (IKCOC-13)
Place of Presentation
リーガロイヤルホテル京都（京都府京都市）
Year and Date
2015-11-10 – 2015-11-10
Int'l Joint Research
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[Presentation] インドリンスピロアミナール骨格を有する天然物の全合成と生物活性2015
Author(s)
山田健, 井手口哲也, 廣瀬友靖, 白畑辰弥, 穂刈怜, 石山亜紀, 岩月正人, 菅原章公, 小林義典, 乙黒一彦, 大村智, 砂塚敏明
Organizer
AKPS集会 第9回北里化学シンポジウム
Place of Presentation
北里大学白金キャンパス（東京都港区）
Year and Date
2015-09-26 – 2015-09-26
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