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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Consice total synthesis of Mangromicins utilizing cascade reactions and development of new medicine for tropical disease

Research Project

Project/Area Number 15K18836
Research InstitutionKitasato University

Principal Investigator

山田 健  北里大学, 感染制御科学府, 特任助教 (00608367)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2017-03-31
Keywords全合成 / 抗トリパノソーマ / マングロマイシン / ディークマン縮合 / βラクトン / アフリカ睡眠病 / カスケード反応 / 多置換テトラヒドロフラン
Outline of Annual Research Achievements

マングロマイシンAは、炭素15員環内にδ-ラクトン、多置換テトラヒドロフラン環を有する三環性の歪んだ構造を有する新規天然物で有り、アフリカ睡眠病の原因虫であるトリパノソーマに著効を示すことから、新規薬剤リードとして有望である。しかし、マングロマイシンAの絶対立体配置は不明であることから、カスケード反応を駆使したマングロマイシン類の効率的な合成経路を確立し、絶対立体配置の決定および構造活性相関研究を立案した。
昨年度までに、Al-Salen錯体を用いたtrans-β-ラクトンの立体選択的合成、γ-ヒドロキシケトンのエーテル環化・アルキル化カスケードによる多置換フラン環の立体選択的合成、両フラグメントのアルドール反応による連結に成功し、マングロマイシンを構成する炭素鎖を全て有する鎖状基質を合成している。
本年度は、前年度合成したアルドール付加体からマングロマイシンAの初の全合成に取り組んだ。ジアステレオ選択的な3-ヒドロキシケトンの還元、マクロラクトン化を鍵に、15員環マクロラクトン体を合成した。続いて、15員環のβ-アシロキシエステルに対し、THF中、加熱還流条件下、LiHMDSを滴下することでDieckmann環化が進行し、ジヒドロピロン部を構築することができた。その結果、マングロマイシンAに特徴的な三環性炭素骨格を合成することができた。得られた三環性化合物は、そのジヒドロピロン部がα-ピロンへ空気中で容易に酸化された。そこで、素早く水酸基の保護基を除去し、マングロマイシンAと同様の三次元立体配座を有する誘導体へ変換することでジヒドロピロン部の酸化を抑制することができた。最後に、ボロキシンを用いた1,2-ジオールの保護、第二級水酸基の酸化、脱保護を経て、マングロマイシンAの初の全合成を達成し、不明であった絶対立体配置を決定することができた。

  • Research Products

    (10 results)

All 2017 2016 Other

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Total Synthesis and Determination of the Absolute Configuration of Naturally Occurring Mangromicin A, with Potent Antitrypanosomal Activity2017

    • Author(s)
      Hirokazu Takada, Takeshi Yamada, Tomoyasu Hirose, Takuma Ishihara, Takuji Nakashima, Yoko Takahashi, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
    • Journal Title

      Organic Letters

      Volume: 19 Pages: 230-233

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.6b03512

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Ivermectin efficacy against Biomphalaria, intermediate host snail vectors of Schistosomiasis2017

    • Author(s)
      Naftale Katz, Neusa Araujo, Paulo Marcos Zech Coelho, Carlos Medicis Morel, Ana Rosa Linde-Arias, Takeshi Yamada, Yuki Horimatsu, Koh Suzuki, Toshiaki Sunazuka, Satoshi Omura
    • Journal Title

      Journal of Antibiotics

      Volume: 70 Pages: 680-684

    • DOI

      10.1038/ja.2017.31

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Organocatalytic Site-Selective Acylation of Avermectin B2a, a Unique Endectocidal Drug2016

    • Author(s)
      Takeshi Yamada, Koh Suzuki, Tomoyasu Hirose, Takumi Furuta, Yoshihiro Ueda, Takeo Kawabata, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
    • Journal Title

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 54 Pages: 856-864

    • DOI

      10.1248/cpb.16-00205

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Organocatalytic Site-Selective Acylation of 10-Deacetylbaccatin III2016

    • Author(s)
      Masanori Yanagi, Ryo Ninomiya, Yoshihiro Ueda, Takumi Furuta, Takeshi Yamada, Toshiaki Sunazuka, Takeo Kawabata
    • Journal Title

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 54 Pages: 907-912

    • DOI

      10.1248/cpb.c16-00037

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 抗トリパノソーマ活性を有するMangromicin Aの全合成と絶対立体構造の決定2017

    • Author(s)
      高田拓和、山田健、廣瀬友靖、石原拓真、中島琢自、高橋洋子、大村智、砂塚敏明
    • Organizer
      日本薬学会第137年会
    • Place of Presentation
      東北大学川内北キャンパス(宮城県仙台市)
    • Year and Date
      2017-03-27
  • [Presentation] 顧みられない熱帯病、トリパノソーマ症に有効なマングロマイシン類の全合成研究2016

    • Author(s)
      高田拓和、山田健、廣瀬友靖、石原拓真、中島琢自、高橋洋子、大村智、砂塚敏明
    • Organizer
      第110回有機合成シンポジウム2016年【秋】
    • Place of Presentation
      早稲田大学国際会議場(東京都新宿区)
    • Year and Date
      2016-11-11
  • [Presentation] 有機分子触媒を用いたアルデヒドとイソシアニドのα-付加反応2016

    • Author(s)
      山田健、廣瀬友靖、大村智、砂塚敏明
    • Organizer
      第110回有機合成シンポジウム2016年【秋】
    • Place of Presentation
      早稲田大学国際会議場(東京都新宿区)
    • Year and Date
      2016-11-11
  • [Presentation] 有機分子触媒による10-Deacetylbaccatin IIIの位置選択的アシル化2016

    • Author(s)
      柳正致, 二宮良, 上田善弘, 山田健, 砂塚敏明, 川端猛夫
    • Organizer
      第66回日本薬学会近畿支部総会・大会
    • Place of Presentation
      大阪薬科大学(大阪府高槻市)
    • Year and Date
      2016-10-15
  • [Presentation] 特徴的な構造を有する微生物由来生物活性天然物の全合成2016

    • Author(s)
      山田健
    • Organizer
      第4回慶応有機化学若手シンポジウム
    • Place of Presentation
      慶應義塾大学矢上キャンパス(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-05-07
    • Invited
  • [Remarks]

    • URL

      http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp/index.html

URL: 

Published: 2018-01-16  

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