2016 Fiscal Year Annual Research Report
Approaches for suppression of statins-induced rhabdomyolysis
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15K18877
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| Research Institution | Meiji Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
荒木 信 明治薬科大学, 薬学部, 助教 (20552904)
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2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 薬学 / オートファジー / 筋細胞障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、HMG-CoA還元酵素阻害剤であり脂質代謝異常症治療薬のスタチンが引き起こす、横紋筋融解症などの筋細胞障害の抑制・改善方法の確立を目的として、副作用とオートファジー誘導との関連性について研究を行った。本年度は、スタチン依存的なオートファジー誘導を抑制する因子の探索のために、既知化合物のセットを利用してスタチン誘導性オートファジーを抑制する化合物のスクリーニングを行った。その結果、数十の既知化合物の解析であったが、候補となる化合物は得られなかった。引き続き、別の化合物ライブラリーを使用するなどして、スクリーニングを進めていく予定である。また、スタチン誘導性オートファジーのmaster regulatorとして考えているmechanistic target of rapamycin complex 1（mTORC1）の活性調節についてS6、S6Kのリン酸化状態で評価した。これまでに観察されていたmTORC1の早期の抑制も、オートファジーと同様に細胞種によって異なることが明らかとなった。特に横紋筋由来細胞では、それぞれの現象が、S6K、S6のリン酸化抑制、オートファジーの誘導、細胞死の順で起きていることが明らかとなった。この結果は、これまで考えていた誘導機構を支持するデータであり、GGPPによるmTORC1の調節機構が重要であることを示唆している。またmTORC1の活性化に必要と考えられているRheb非依存的にmTORC1の活性が調節されていることを示唆する結果もあり、今後の研究が期待される。
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