神経発達症／神経発達障害の治療・予防における小胞体ストレスの病態生理学的解析

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K18879
• Research Institution: Chiba Institute of Science
• Principal Investigator: 川田 浩一 千葉科学大学, 薬学部, 講師 (30581631)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: ER stress / Autism spectrum disorder / GABAA receptor / Chemical chaperone / Neuronal maturation

Outline of Annual Research Achievements

小胞体ストレスが神経発達症／神経発達障害の原因の一つである可能性が高いことを報告してきた．そこで本研究では，微弱かつ長期間の小胞体ストレスをもたらす要因の同定と自閉症の予防法および治療法の確立を目的とすることにある．
まず，小胞体ストレスに及ぼす要因の手がかりとして，小胞体ストレス負荷によりGABAA受容体の各種サブユニットの発現が減少していた．GABAA受容体は，自閉症患者の原因遺伝子としてゲノムインプリンティング領域にコードされている遺伝してあり，自閉症発症に関して多くの報告がなされている．今後は，小胞体ストレスとGABAA受容体の発現異常について詳細に解析するとともに，神経の成熟に関しても解析を進めていきたい．
次に，自閉症の治療法に関して，4-phenylbutyric acid（4-PBA）の効果について検討した．これまでの解析より，小胞体ストレスが自閉症発症の要因となっている可能性が高い．そこで，ケミカルシャペロンであり，小胞体ストレスを軽減する効果のある4-PBAを用いることとした．4-PBAは，自閉症モデルマウスを出産予定の雌マウスに投与した後に子孫マウスに対して行動解析あるいは生化学的な解析を行った．行動解析に関しては，現在検討中である．生化学的解析に関しては，プロニューラル遺伝子Hesファミリーにおいて，4-PBAの効果が認められる傾向にあった．ただし，神経細胞マーカーおよびシナプス関連タンパク質については，変化が認められなかった．今後は，投与時期の再検討および投与薬物の変更などを視野に入れつつ継続して解析を行っていく予定である．

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

動物の繁殖に関して，一時的に何らかのトラブルが発生し，繁殖しない時期が続いていた．
時計遺伝子に関する研究に関して，予想した結果が出ずに計画変更することにしたため，予定通りには進行していない．

Strategy for Future Research Activity

上記に記載しているとおり，GABAA受容体と小胞体ストレスに関しては，小胞体ストレスとGABAA受容体の発現異常について詳細に解析するとともに，GABAA受容体と神経の成熟に関しても解析を進めていきたい．
また，4-PBAに関しては，投与時期の再検討および投与薬物の変更（例：IPAや統合失調症治療薬など）などを視野に入れつつ継続して解析を行っていく予定である．

Causes of Carryover

動物を用いた研究において，動物の繁殖が予定通り進行せず，実験が滞ってしまったため．
急遽，予定を変更して解析を進めたが，次年度使用額が生じてしまった．

Expenditure Plan for Carryover Budget

動物に関するトラブルは，現在一部解決しているため，当該年度に出来なかった動物を用いた研究を次年度に継続して実施する．

Research Products

• [Journal Article] Evaluation of synthetic naphthalene derivatives as novel chemical chaperones that mimic 4-phenylbutyric acid. (2015)
  • Author(s): Mimori S, Koshikawa Y, Mashima Y, Mitsunaga K, Kawada K, Kaneko M, Okuma Y, Nomura Y, Murakami Y, Kanzaki T, Hamana H.
  • Journal Title: Bioorg Med Chem Lett. Volume: 25 Pages: 811-814
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.12.080
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant