抗体医薬品の有害作用発現に関連するヒト免疫応答メカニズムの解析

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K18884
• Research Institution: National Institute of Health Sciences
• Principal Investigator: 多田 稔 国立医薬品食品衛生研究所, 生物薬品部, 室長 (50506954)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 抗体医薬品 / 有害作用 / 免疫応答

Outline of Annual Research Achievements

組換えタンパク質医薬品である抗体医薬品の投与によって生じる共通の有害作用として、インフュージョン反応（サイトカイン放出）や抗薬物抗体の出現といった免疫応答があげられる。これらの免疫応答の発現には抗体医薬品の特性（分子変化体等）や製剤中に存在するタンパク質性の不純物が関与すると考えられるがその詳細なメカニズムは不明である。本研究は、抗体医薬品とその分子変化体ならびに不純物によるヒト免疫応答のメカニズムを包括的に明らかにすることを目的とする。平成27年度は有害作用発現に繋がるヒト免疫応答に関与する抗体医薬品の特性および不純物を明らかにするため、以下の研究を実施した。

１．血球系細胞への抗原の発現の有無及びIgGサブクラスの異なる既承認の抗体医薬品を試料とし、ヒト末梢血単核球からのサイトカイン・ケモカイン放出能を比較した結果、特にIgGサブクラスの違いが炎症性サイトカイン等の放出の差異に起因する可能性を明らかにした。
２．健常人由来の血清（30ドナー分）を用いて、抗体医薬品産生細胞として用いられるCHO細胞の培養上清に含まれるタンパク質（HCP）に対する応答性を評価した結果、特定のドナー由来の血清がHCPに対して顕著な応答性を示すことを明らかにした。HCP応答性の認められた血清を固相化した抗体カラムを用いて、当該血清により認識されるタンパク質を精製し、反応の特異性を確認した。これらの結果から、ヒト血清中にはCHO細胞由来のHCPに反応するpre-existing antibodyが存在しうることを明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成27年度は当初の研究計画に従って、ヒト免疫応答性に関与する抗体医薬品の特性および不純物の解析を実施した。その結果、抗体医薬品の特性（IgGサブクラス）の違いによる免疫応答性の差異や、不純物（HCP）に対するヒト血清反応性について上記のような結果が得られており、研究全体として概ね順調に進展していると考える。

Strategy for Future Research Activity

初年度に引き続き、ヒト免疫細胞・ヒト血清の応答性を指標としたプロファイリングを継続するとともに、詳細な免疫応答メカニズムの解析に着手する。

Causes of Carryover

研究計画当初の予定に比べて、購入消耗品が少なかったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度に繰り越した研究費は、消耗品費（細胞培養用試薬等）として使用する。