2015 Fiscal Year Research-status Report
肺線維症治療薬の全身性副作用リスク低減を可能とする吸入療法の戦略的開発
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15K18928
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
世戸 孝樹 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (30744974)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | Pirfenidone / 粉末吸入製剤 / 薬剤性光線過敏症 / 安全性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は特発性肺線維症治療薬である pirfenidone (PFD) について，有効かつ安全性の高い治療法の戦略的開発を目指すものである．すなわち，PFD の適用部位である肺に直接送達できる PFD 吸入製剤を開発し，肺疾患モデルを用いた肺局所での効果発現の確認に加え，PFD 経口投与時に高頻度に発現する薬剤性光線過敏症を安全性の指標として PFD の吸入製剤を開発する．(1) PFD の薬剤性光線過敏症発症メカニズムの精査および (2) PFD 吸入製剤の開発と物理化学的特性の検討を行った．In vitro/in vivo 光安全性評価により，PFD の光毒性発現メカニズムを精査し，PFD は主に光刺激性の光毒性反応を引き起こすことを明らかにした．また，光安全性評価ならびに体内動態の結果からラット皮膚で光毒性を引き起こす PFD の皮膚曝露量の情報を得た．次に全身曝露および副作用関連臓器への PFD 曝露を制御すべく，PFD の吸入製剤を作製した．本研究では PFD 粉末吸入製剤を選択し，jet-mill 処理後 lactose carrier と混合することで調製した respirable powder formulation of PFD (PFD-RP) と噴霧乾燥法にて調製した spray-dried PFD (SD/PFD) を検討に用いた．どちらの製剤も吸入製剤に適した物性を有しており，比較的低用量のPFD 粉末吸入製剤を気道内投与することで肺炎症モデルにて炎症反応抑制作用を示した．PFD-RP あるいは SD/PFD 気道内投与時の全身曝露量は PFD 経口投与時と比し極めて低値を示した．PFD-RP 気道内投与では皮膚曝露が経口投与と比し低値であり，PFD 粉末吸入製剤を用いて皮膚曝露を制御することで光毒性リスク回避が可能であることを示唆した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成 27 年度に予定していた検討課題である (1) PFD の薬剤性光線過敏症発症メカニズムの精査について，in vitro 光安全性試験として UV 吸収測定，活性酸素種産生能，脂質過酸化能および DNA 光傷害性について評価を行い，さらに in vivo 光安全性試験により PFD の光安全性評価を行うことで PFD の光毒性発現メカニズムについて一部明らかにすることができた．続いて (2) PFD 吸入製剤の開発と物理化学的特性の検討については，臨床使用時のハンドリングを考慮し，PFD の粉末吸入製剤を調製することとし，PFD-RP ならびに SD/PFD の 2 つの有用な PFD の粉末吸入製剤を得ることができた．調製した PFD の粉末吸入製剤の物理化学的評価の結果からどちらも吸入製剤に適した粒径ならびに in vitro 吸入特性を示した．また，調製した PFD の吸入製剤の有用性は肺炎症モデルに対する有効性およびPFD の粉末吸入製剤使用時の皮膚曝露に基づき，一部示すことができた．今後は PFD 粉末吸入製剤使用時の安全性について精査するため，動物実験を中心に，消化器症状および肝障害に関する副作用リスクについて検討を進めることで PFD の粉末吸入製剤の有用性を高めていく
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は PFD 粉末吸入製剤使用時の副作用リスク評価を中心に動物実験を実施する．臨床において PFD 経口投与時に薬剤性光線過敏症のみならず，消化器症状および肝機能障害を引き起こすことが知られており，これらの副作用回避は臨床上重要性が高い．したがって，PFD 粉末吸入製剤使用時の消化器症状リスクならびに肝機能障害リスクについて精査する．消化器症状については色素を用いた小腸輸送能評価でリスク評価を実施する予定である．実験方法としては PFD 粉末吸入製剤気道内投与ならびに PFD 経口投与後に色素を経口投与し，小腸内での色素の移動距離を指標に各製剤投与後の小腸輸送能を比較することで，薬理学的有効量の PFD 粉末吸入製剤使用時の消化器症状リスクを精査する．肝機能障害については肝機能を評価する各種バイオマーカーを用いて検討を実施する．バイオマーカーとしては血漿中の AST，ALT および総ビリルビン値ならびに肝臓中の γ-GDP 値を用いる予定である．実験方法は PFD 粉末吸入製剤気道内投与および PFD 経口投与を数日間実施し，投与期間中に得た血漿サンプル中の AST，ALT および総ビリルビン値を測定する．さらに PFD 最終投与翌日に肝摘出を行い，肝臓中の γ-GDP 値を測定する．各種バイオマーカーの測定結果を基に薬理学的有効量の PFD 粉末吸入製剤気道内投与時の肝機能障害リスクについて精査する．さらに各副作用発現に関わる組織 (胃および小腸ならびに肝) における PFD 曝露についても併せて検討し，曝露量と副作用発現リスクの関係についても明らかにする．以上の検討により，PFD 粉末吸入製剤使用時の副作用発現リスクを提示することで適切な投与経路を介した治療法開発に貢献でき，高い実用性と学術性のある研究成果を提示できると考える．
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