2016 Fiscal Year Research-status Report
母集団PK-PD解析による血漿中薬物濃度を用いたがん化学療法の個別化
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15K18937
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
河渕 真治 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (70747237)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 母集団解析 / 薬物動態－薬力学的（PK-PD）解析 / 骨髄抑制 / 抗がん剤 / 個別化医療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度の検討で得られた5-fluorouracil（5-FU）のラット血漿中濃度の個体間・個体内変動に関する知見をもとに、体内動態と毒性発現・重篤度との関係を明らかにすべく5-FU投与後の骨髄抑制の発現およびその程度について母集団薬物動態－薬力学的（PK-PD）モデル解析を行った。具体的に、5-FU投与後の体重、赤血球、白血球及びリンパ球数を用いて、経時的な変化を記述できるモデルを構築し、母集団解析を行った。その結果、実測値と予測値は同程度であった。さらに、得られたPK-PDモデルパラメータの結果より、5-FUの血漿からの消失に関わるPKパラメータの個体間変動（8.1％）よりも、体重減少に関わるPDパラメータの個体間変動（82.6％）の方が大きかったことから、骨髄抑制を含む毒性発現や重篤度には、5-FU血漿中濃度の個体間変動のみならず薬物感受性の個体間変動も関与することが示唆された。
さらに、当初の計画通り、経口フッ化ピリミジン系抗がん剤であるカペシタビンについて、5-FUの血漿中濃度に基づく投与設計の個別化を目的に、薬物濃度の個体間変動に関して、母集団PK解析によるアプローチで基礎的検討を行った。その結果、カペシタビン投与後の5-FUの血漿からのクリアランスは、8時頃に最大値（母平均1.34 L/hr/kg）、20時頃に最低値（母平均0.5 L/hr/kg）となるコサイン曲線で記述することが可能であった。したがって、クリアランスに日内で約2.5倍の振幅が認められたことから、5-FU静脈内投与時と同様に、カペシタビン投与後の5-FU血漿中濃度にも日内変動の存在が示唆された。以上より、カペシタビンを用いたがん化学療法に関して、より良い治療効果を得るためには5-FU血漿中濃度の日内変動を考慮に入れた投与設計の必要性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り、おおむね順調に遂行できている。昨年度に得られた知見を基に、5-FU投与後の骨髄抑制の発現・重篤度について、PK-PDモデルの構築に成功し、母集団解析を通じて副作用発現に影響を及ぼし得る因子を推定することができた。さらに、経口フッ化ピリミジン系抗がん剤であるカペシタビンについても、代謝物の血漿中濃度を含めた検討を行い、これらの体内動態を記述可能なPKモデル構築に成功した。このモデルを用いた母集団解析より、カペシタビンを用いたがん化学療法における5-FU血漿中濃度に基づく投与設計の実現に向けて、投与時刻を考慮した投与設計の必要性など、基礎的な知見を得ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度では、経口フッ化ピリミジン系抗がん剤であるUFTとTS-1について、今年度に検討を行ったカペシタビンと同様に、代謝物を含むラット血漿中濃度、血球数、治療効果に関するデータを採取する予定である。その後、母集団解析により個体間変動や日内変動に関する検討を行い、5-FU血漿中濃度に基づく投与設計の実現へ向けた基盤を形成する。さらに、これらの基礎検討から5-FU血漿中濃度に影響を及ぼす因子を抽出し、血漿中濃度の臨床データの解析に反映させることで、がん化学療法の個別化へ向けた技術の確立を最終目標とする。
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| Causes of Carryover |
本年度は国際学会での発表を計画していたが、次年度に開催される15th International Congress of Therapeutic Drug Monitoring & Clinical Toxicologyにて発表予定のため、旅費が当初の計画以下であった。そのため、旅費支出予定の一部を、実験動物購入費や試薬購入に充てたが、1.5万円ほどの次年度使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
生じた次年度使用額は、次年度の物品費に充てる。基礎実験のうち、実験動物を用いた予備検討が必要であり、実験動物購入費に使用する予定である。
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