2016 Fiscal Year Annual Research Report
Pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of oral direct inhibitors of activated coagulation factor X for application to individualized pharmacotherapy
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15K18938
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| Research Institution | Ritsumeikan University |
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Principal Investigator |
上島 智 立命館大学, 薬学部, 助教 (70734771)
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2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 第Xa因子阻害薬 / 母集団薬物速度論 / PK/PD解析 / 薬理ゲノム解析 / 個別化投与設計 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年上市された直接トロンビン阻害薬や血液凝固第Xa因子阻害薬などのビタミンK非依存性経口抗凝固薬は、ワルファリンと同等以上の安全性や有効性を示すことから、心原性脳塞栓症の予防薬としての使用頻度が高くなっている。しかし、これらの薬物を規定の用法・用量に準じて投与しても、重大な副作用である出血症状を高頻度で認められるのが現状である。本研究では、第Xa因子阻害薬アピキサバンの体内動態や薬効・副作用に及ぼす患者背景や薬物動態関連遺伝子の影響を明らかにし、アピキサバンの個別化抗血栓療法の実践に向けた基盤構築を目的とした。
研究最終年度である平成28年度においては、文書にて同意を取得した患者を対象に、アピキサバンの血中濃度の変動要因について、母集団薬物速度論の手法を用いて解析した。その結果、eGFR値、体重、ABCG2やCYP3A5の遺伝子多型がアピキサバンの経口クリアランスの変動要因になることが明らかになった。次に、アピキサバン内服患者における第Xa因子活性の変動要因について、母集団薬物動態/薬力学/薬理ゲノム解析を実施した結果、がんの既往歴のある患者ではアピキサバンのIC50値は低下することが明らかになった。さらに、CYP3A5の遺伝子変異が明確になっている市販のヒト由来の肝ミクロソーム (HLM) を用いて、アピキサバンの代謝実験を実施した。その結果、CYP3A5の遺伝子変異を保有するHLMにおけるアピキサバンの固有クリアランスは、野生型を保有するHLMと比較して低下することが示された。
以上の結果は、患者背景や薬物動態遺伝子多型がアピキサバンの体内動態や薬効に影響を及ぼすことを示唆するものであり、科学的根拠に基づく第Xa因子阻害薬の個別化抗血栓療法を確立する上で有用な情報になるものと考える。
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Research Products
(2 results)
