強制利尿法併用時のcisplatinの母集団薬物動態/薬力学的モデルの構築

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K18941
• Research Institution: Kobe Gakuin University
• Principal Investigator: 福島 恵造 神戸学院大学, 薬学部, 助教 (30454474)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: cisplatin / 腎障害 / 強制利尿法 / PKPD modeling / 薬物動態

Outline of Annual Research Achievements

平成27年度の研究目標は、『強制利尿法(forced diuresis: FD)によるシスプラチン(cisplatin: CDDP)誘発性腎障害の軽減作用および尿量増加効果の定量化』であった。この目標を到達する為に以下の実施計画を設定していた。
１．FDの腎障害軽減作用の定量化。２．FD の尿量増加効果の定量化。３．FD 併用時の血漿中非結合型・尿中CDDP および尿量の定量。４．CDDP 非投与時のFD の尿量生成速度のmodeling。５．FD 併用CDDP 投与時のPK のmodeling。また、当該年度の結果より今後の検証すべきFD の用量範囲を決定する。
【結果】１．3.0 mL/hrの4時間によるFDにより、CDDP誘発性腎障害のほぼ完全な抑制が観察された。従って、今後検証すべきFDの用量の上限は3.0 mL/hrとする。一方、0.15および0.3 mL/hrの用量では、明確な腎障害の抑制が観察されず、用量依存性の抑制効果は得られていない。２．FDの用量に対して非常に明確な尿量増加効果が観察・定量化された。３．FDの用量に依らず血漿中非結合型CDDP濃度推移には大きな変化は観察されなかった。一方、FDの用量に依存して、尿中CDDP濃度の著しい低下が観察された。腎臓中Pt蓄積量に関しては現在検討中である。４．FDを仮想薬物Xとし、薬物Xの血中濃度と尿量生成速度を直接反応モデルと仮定したmodelにより、任意のFD用量における尿量生成速度は良好に推定された。５．現在検討中であり、概ね良好な結果が得られると考えている。
前述の実施計画に加えて、FD非併用時のCDDPによる腎障害の母集団薬物動態/薬力学的モデル（つまり本研究課題の基礎となるモデル）を構築した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

「FDによる腎障害軽減作用の定量化」が律速段階である。3.0 mL/hrの用量でCDDP誘発性腎障害への最大効果（ほぼ完全な抑制効果）が得られたが、一方、それ以下の検討した用量(0.15および0.3 mL/hr)では明確な抑制効果が観察されていない。用量の最適化には、用量-効果曲線が必須である。このFDによる腎障害抑制効果は非線形（ある用量までは効果が観察されず、ある用量以上で急激に効果が上昇）である可能性が高いため、3.0 mL/hr以下の用量を密に検討していく必要がある。加えて、並行して検討している実施計画２および３に関しても、実施計画１と同一のFD用量である必要があるため、検討すべきFD用量に関して検討課題が積算していく。現在、1.0および2.0 mL/hrの用量でのFDの効果を検討中である。しかしながら、ここで強調したい事としては、「検討すべき最大用量は3.0 mLである」ことと「効果がないFD用量も”効果がない”という重要な結果である」ということである。従って、無駄な検討は無く、ただ手間と時間の問題だけである。このことは当初計画時点でも予想されており、上記検討課題にも柔軟性を持たせて実施期間を２年としている。

Strategy for Future Research Activity

実施計画１を最重要課題として進めていく。進捗状況によっては、同一FD用量に対する動物匹数を減少させ、代わりにFD用量の群分けを増やすことも検討する。

Causes of Carryover

実験計画に若干の遅延が認められ、それに伴い実験費用の支出も遅延している。要するに、本年度実施計画の遅延を次年度で行うために実験費用を繰り越している。

Expenditure Plan for Carryover Budget

遅延している本年度実施計画を遂行するために用いる。

Research Products

• [Journal Article] Population Pharmacokinetic-Toxicodynamic Modeling and Simulation of Cisplatin-Induced Acute Renal Injury in Rats: Effect of Dosing Rate on Nephrotoxicity. (2016)
  • Author(s): Fukushima K, Okada A, Sasaki K, Kishimoto S, Fukushima S, Hamori M, Nishimura A, Shibata N, Shirai T, Terauchi R, Kubo T, Sugioka N.
  • Journal Title: Journal of Pharmaceutical Sciences Volume: 105 Pages: 324-332
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2015.10.022.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant