2017 Fiscal Year Annual Research Report
Self-assembled siRNA-PLGA conjugate micelle as RCAS1 gene silencing therapy for intractable cancer
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15K18945
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
櫨川 舞 福岡大学, 薬学部, 助教 (10509186)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ミセル / siRNA / PLGA / 卵巣がん / 腹膜播種モデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
卵巣がんの増殖・転移にはGlypican3（GPC3）の関与が示唆されており、siRNAによりノックダウンすることで卵巣がんの進行を抑制できることが期待できる。しかしながら、siRNAは、生体内での不安定性、速やかな腎排泄、細胞透過性の低さより医薬品化にはドラッグデリバリーシステムが必須である。そこで本研究では、卵巣がん治療薬siRNA-PLGAハイブリッドミセル製剤を調製することを目的とした。
平均粒子径約120 nmで負のゼータ電位を有するsiRNA-PLGAハイブリッドミセル製剤は、siRNA溶液と比較し有意な細胞導入効率の向上が認められた。また、蛍光標識を行ったミセルを用いた検討により細胞内にミセルの分布が認められたことから、ミセルが確実に細胞内に取り込まれその後siRNAのノックダウン効果を発揮していることが示唆された。
さらに、正のゼータ電位を有するカチオン性高分子修飾ミセル製剤は非修飾のミセル製剤と比較して顕著な細胞導入効率の向上が認められ、ターゲットタンパクのノックダウン率と卵巣がん細胞株の細胞増殖率抑制効果には相関が認められた。最もノックダウン効率の高かったカチオン性高分子修飾ミセル製剤は、卵巣がん腹膜転移モデルマウスにおいて、有意な腹膜転移抑制効果、腹水量の低下、生存率の増加が認められた。
抗体結合型ミセル製剤の検討では、抗体非結合型ミセル製剤よりも、細胞内取り込み効率が向上した。以上より、GPC3をターゲットとしたsiRNA-PLGAハイブリッドミセル製剤は、卵巣がん治療薬として有用であり、抗体結合型にすることでがん細胞特異的な集積性を増すことが明らかとなった。
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