2022 Fiscal Year Annual Research Report
Fundamental research for early drug intervention to avoid epilepsy after brain injury
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15K18947
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| Research Institution | Tokushima Bunri University |
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Principal Investigator |
小森 理絵 徳島文理大学, 薬学部, 助教 (70412400)
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2015-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | てんかん / レベチラセタム / Fosl1 / CAGE / 脳内炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳障害を発端とする脳障害後てんかんの発症には、長い場合は数年に及ぶ潜伏期（てんかん原性期）が存在する。この間に予防治療を行うことで発症回避が可能であると考えられているが、発症機構には不明な点も多く、予防法確立には至っていない。てんかん原性期には、脳内炎症、脳浮腫等の様々な脳内変化が進行する。有効なてんかん発症予防法の開発を最終目標とし、本研究ではてんかん原性の脳内変化について分子レベルでの解析を進めた。ピロカルピン投与てんかん発症モデルマウスを作製し、Cap Analysis of Gene Expression（CAGE）法を用いて海馬の遺伝子発現変化を網羅的に解析したところ、けいれん重積発作（SE）後早期（6時間、2日後）でのサイトカイン/ケモカイン等、多数の炎症関連遺伝子の発現亢進を認めた。同様に、炎症関連タンパク質発現も誘導されることを確認した。発現亢進は、脳内変化の抑制効果が知られる新規抗てんかん薬レベチラセタム（LEV）投与により阻害され、てんかん原性初期における炎症関連因子の大規模な発現変動が脳内変化進行に重要であることを示した。また、マウスミクログリア細胞株実験から同定されたLEVの新規ターゲットFosl1発現の早期上昇とLEV投与による抑制がみられたことから、in vivoにおいてもLEVがFosl1を介して炎症抑制に働くと推察した。海馬でのFosl1発現細胞を同定するため、FACSAria IIを用いてミクログリア、アストロサイト、神経細胞、血管内皮細胞を分取し、各細胞集団におけるFosl1発現を解析した。SE 後の海馬Fosl1は、ミクログリアにはほとんど検出されず、アストロサイトに局在していた。加えて、LEV投与によるアストロサイトFosl1発現の抑制傾向を明らかにし、海馬Fosl1がアストロサイト活性化を介して炎症反応を制御する可能性を示した。
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