2016 Fiscal Year Research-status Report
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15K18973
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| Research Institution | Tsurumi University |
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Principal Investigator |
吹田 憲治 鶴見大学, 歯学部, 学部助手 (90569542)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 不整脈 / βアドレナリン受容体 / アデニル酸シクラーゼ / 治療薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
交感神経βアドレナリン受容体（β-AR）シグナルの過剰な活性化は心房細動（AF：Atrial Fibrillation）や心室性不整脈の重要な誘因の1つと考えられている。交感神経系の過剰亢進により惹起される心不全や不整脈の治療におけるβ-ARアンタゴニスト（β遮断薬）の有効性はよく知られているが、β遮断薬に認められる導入時の心機能抑制や持続的な肺機能抑制が副作用として問題となる。とりわけ、心機能が低下しており、肺気腫などの合併症が多い高齢者に対するβ遮断薬の処方が困難である。心臓型アデニル酸シクラーゼ（Adenylyl cyclase 5: AC5）およびEpac1（Exchange protein directly activated by cAMP 1）は心臓β-ARシグナルの主要な構成因子である。本研究では、心臓に優位に発現するAC5サブタイプおよびEpac1サブタイプ両分子の不整脈発症における役割を解明し、それらの機能制御による不整脈治療の可能性をβ遮断薬と比較検討する。これにより、両分子がβ遮断薬よりも副作用が少なく安全な不整脈治療を確立するための新たな標的として有用であることを証明する。
AC5遺伝子欠損マウスではノルエピネフリン投与後に誘発したAFの持続時間が野生型よりも有意に短縮していた。このことから、AFの発症／持続におけるAC5の重要性が示唆された。一方、我々が心臓型AC阻害剤の候補として見出したビダラビン（抗ヘルペス剤）が心機能を低下させることなくAFおよび心室性不整脈を抑制することをマウスモデルで明らかにした。ビダラビンによる抗不整脈作用の分子機構として、酸化ストレスの低減や筋小胞体からのカルシウムリークの抑制が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究代表者が平成28年4月1日付けで横浜市立大学から鶴見大学へと異動したため、実験設備や実験動物をこれまで通りには使用できなくなった。そのため、当初予定していた研究計画の進行に遅延が生じた。交感神経の過剰亢進下で誘発したAFにおけるAC5の重要性についてはデータを得ることができたものの、Casq2KOマウス、およびCasq2とEpac1のダブルノックアウトマウスを用いた不整脈の解析はやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成28年度に本研究の根幹となるAFおよび心室性不整脈の解析実験用装置が鶴見大学においても整備され、不整脈の動物実験を実施する環境がととのった。また、現在、研究代表者は前所属先である横浜市立大学循環制御医学講座に客員研究員としての登録を完了している。本研究における一部の細胞実験など、鶴見大学での実施が困難な実験については横浜市立大学において行なう予定である。
本環境において、今後は不整脈発症におけるAC5およびEpac1の重要性、ならびに当該分子を標的とする不整脈治療の有効性を明らかにしていく。平成29年度は本研究の最終年度であるため、心臓型ACの阻害剤であるビダラビンの抗不整脈効果に関するデータを総括する。また、国際学会における研究成果の発表や、研究成果の国際ジャーナルへの投稿に積極的に研究費を活用していく。
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| Causes of Carryover |
研究代表者が横浜市立大学から鶴見大学へ異動し、研究環境が変化した。平成28年度は異動後の初年度であったため当初の研究計画の進行が遅延し、その結果研究費の繰り越しが生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
異動後の1年で本研究を実施する環境が鶴見大学でも整備された。繰り越しした研究費は、平成29年度の研究費と合わせて使用し、本研究の進捗を加速させる所存である。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Vidarabine, an anti-herpes virus agent, protects against the development of heart failure with relatively mild side effects on cardiac function in canine model of dilated cardiomyopathy.2016
Author(s)
Nakamura T, Fujita T, Kishimura M, Suita K, Hidaka Y, Cai W, Umemura M, Yokoyama U, Uechi M, Ishikawa Y
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Journal Title
Circulation Journal
Volume: 80
Pages: 2496-2505
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Role of phosphodiesterase 4 expression in the Epac1 signaling-dependent skeletal muscle hypertrophic action of clenbuterol.2016
Author(s)
Ohnuki Y, Umeki D, Mototani Y, Shiozawa K, Nariyama M, Ito A, Kawamura N, Yagisawa Y, Jin H, Cai W, Suita K, Saeki Y, Fujita T, Ishikawa Y, Okumura S
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Journal Title
Physiol Rep
Volume: 4
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Disruption of Epac1 protects the heart from adenylyl cyclase type 5-mediated cardiac dysfunction.2016
Author(s)
Cai W, Fujita T, Hidaka Y, Jin H, Suita K, Liang C, Prajapati R, Umemura M, Yokoyama U, Sato M, Okumura S, Ishikawa Y
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 475
Pages: 1-7
DOI
Peer Reviewed
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