2017 Fiscal Year Research-status Report
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15K18973
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| Research Institution | Tsurumi University |
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Principal Investigator |
吹田 憲治 鶴見大学, 歯学部, 学部助手 (90569542)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 不整脈 / βアドレナリン受容体 / アデニル酸シクラーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アデニル酸シクラーゼ(adenylyl cyclase: AC)は交感神経ベータアドレナリン受容体(β 受容体)シグナル伝達経路の主要な構成因子であり、各サブタイプの発現は高い組織特異性を示す。近年、心臓に優位に発現するACサブタイプであるAC5の遺伝子欠損マウスは、野生型マウスと比較して定常時の心機能は変わらないが心不全や不整脈を誘発する様々なストレスに対しては抵抗性を示すことが明らかになった。このことから、心臓型AC サブタイプの選択的阻害が心不全ならびに不整脈の新たな治療法として注目されている。一方、抗ヘルペス薬として長年臨床で使用されてきたビダラビンが心臓型ACサブタイプの阻害剤であることが判明した。β受容体アンタゴニスト（β遮断薬）は心不全や不整脈の治療に頻用されてきたが、定常時の心機能を低下させることや呼吸機能を抑制する副作用が問題である。本研究では、ビダラビンの抗不整脈作用および副作用をβ遮断薬と比較検討し、心臓型ACサブタイプを標的とした不整脈薬物治療の有効性を検討した。
これまでに我々は、ビダラビンが心機能を低下させることなく心房細動および心室性不整脈をβ遮断薬と同様に抑制することをマウスモデルで明らかにした。また、先行研究からの予想通り、ビダラビンは心臓膜タンパク画分のAC活性を、肺を含む他臓器の膜タンパク質画分のAC活性よりも選択的に抑制した。さらに、ビダラビンによる抗不整脈作用の分子機構として、心筋細胞内における酸化ストレスの低減や筋小胞体からのカルシウムリークの抑制が明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ビダラビンがACの心臓型サブタイプ選択的な酵素活性阻害作用を有し、当該薬剤が交感神経過剰亢進下で誘発した心房細動や心室性不整脈をβ遮断薬（メトプロロール）と同様に抑制することを明らかにした。また、ビダラビンとメトプロロールで同程度の抗不整脈作用を示した投与量において、ビダラビンのみが心機能を低下させなかった。
これらのことから、心臓型ACがβアドレナリン受容体よりも副作用の少ない不整脈薬物治療の標的として有効であることが示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題を総括し、その研究成果を学会・シンポジウム等において発表する。既に1回の学会発表（招待講演）を行なうことは確定している。
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| Causes of Carryover |
本研究課題に関する内容を平成30年度に開催される学会等において発表する（1回の招待講演は既に確定している）。そのため、必要経費として次年度使用額が生じた。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Vidarabine, an anti-herpesvirus agent, prevents catecholamine-induced arrhythmias without adverse effect on heart function in mice.2018
Author(s)
Suita K, Fujita T, Cai W, Jin H, Prajapati R, Hidaka Y, Umemura M, Yokoyama U, Sato M, Knollmann BC, Okumura S, Ishikawa Y
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Journal Title
Pflungers Arch
Volume: 470
Pages: 923-935
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Cardiac overexpression of Epac1 in transgenic mice rescues lipopolysaccharide-induced cardiac dysfunction and inhibits Jak-STAT pathway.2017
Author(s)
Jin H, Fujita T, Jin M, Kurotani R, Namekata I, Hamaguchi S, Hidaka Y, Cai W, Suita K, Ohnuki Y, Mototani Y, Shiozawa K, Prajapati R, Liang C, Umemura M, Yokoyama U, Sato M, Tanaka H, Okumura S, Ishikawa Y
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Journal Title
J Mol Cell Cardiol
Volume: 108
Pages: 170-180
DOI
Peer Reviewed
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