2016 Fiscal Year Annual Research Report
Macrophage Foam Cell Formation Induced by the Peptide Derived from Tenascin-C
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15K19034
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
伊豫田 拓也 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 講師 (80465715)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 動脈硬化病態形成 / マクロファージ / インテグリン / 細胞外マトリックス / テネイシンC |
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| Outline of Annual Research Achievements |
炎症局所限定的な高発現を示す細胞外マトリックス分子にテネイシンC (TNC) がある。申請者らはこれまでに、TNC 分子内に存在する「TNIIIA2 領域」による脂質過剰蓄積マクロファージの誘導（=泡沫細胞化）を観察した。そこで今回は、① TNIIIA2 による本作用の機序の解明，② 動脈硬化治療の治療標的としての TNIIIA2 の評価，の２つを目的とした。
1) TNIIIA2 領域を含むペプチド pTNIIIA2 で刺激したマクロファージでは脂質排出輸送体 ABCA1・ABCG1 の発現が、遺伝子・タンパクの両レベルで低下するとの知見を得た。そこで続けてこれら分子の機能発現に必要となる「細胞膜上発現」に注目した検討を行ったが、現状その変化をうまく捉えるに至っていない（継続中）。
2) pTNIIIA2 刺激と同様の ABCA1・ABCG1 発現低下は、TNIIIA2 とは別アプローチによる「β1 インテグリン活性化処置」によっても、マクロファージにおいて観察された。この結果より TNIIIA2 を介したマクロファージの向動脈硬化性形質発現が、β1 インテグリン活性化作用に基づく可能性が示唆された。
3) pTNIIIA2 とは逆に β1 インテグリンを強く不活性化する薬剤 X を我々は既に有している。LDLR-KO マウスへの高脂肪食負荷により作製する動脈硬化病態モデルに対し、その病態形成過程に薬剤 X を投与したところ、形成される病巣領域の著しい減少を観察した。この時腎・肝・心重量に有意な差は生じなかった。これらの結果は本薬剤 X 投与が新たな抗動脈硬化アプローチとなる可能性を示唆している。
4) 一方で病態形成の促進を予想して LDLR-KO マウスへの pTNIIIA2 投与を試みたが、推察通りの結果は観察されなかった。この結果を説明する検討を現在継続中である。
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