Elucidation of the role of PROX1 gene in endocrine granule formation

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K19056
• Research Institution: Dokkyo Medical University
• Principal Investigator: 石井 順 獨協医科大学, 医学部, 助教 (80749599)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: PROX1 / 内分泌顆粒 / 内分泌腫瘍 / 甲状腺癌 / 肺癌 / 転移

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、PROX1遺伝子が内分泌系細胞の分泌顆粒形成能および、細胞の増殖・転移能に与える影響を明らかにするために行った。これまでの解析から、PROX1が分泌顆粒形成の誘導因子として機能すること、一方で細胞の増殖には著明な影響を与えないことが明らかにされた。
最終年度は、PROX1が細胞の転移能に与える影響を解析した。PROX1発現が細胞に与える影響を明瞭に調べるため、PROX1遺伝子を導入した甲状腺乳頭癌株KTC1および肺大細胞癌株TKB5を限界希釈法で単クローン化し、PROX1高発現クローンを得た。創傷治癒アッセイにより細胞の移動能を解析すると、PROX1発現を誘導した株では移動能が亢進する傾向がみられた。またPROX1発現を誘導したTKB5では、細胞が培養ディッシュ底面に張り付きにくくなる傾向がみられた。PROX1発現を誘導したKTC1細胞では、上皮間葉転換を促すとされる転写因子・SNAI1およびSNAI2の発現が亢進しており、反対に、PROX1を高度に発現する肺小細胞癌株TKB15のPROX1をノックダウンすると、SNAI1およびSNAI2の発現が有意に減少した。こうした結果は、PROX1発現が甲状腺癌および肺癌細胞の浸潤・転移に関与することを示唆しており、腎癌および肝癌で確認された先行研究結果と矛盾しない（Liu Y. Hepatology. 2013: Lv T. PLosOne. 2014）。PROX1を高度に発現し、かつ容易に転移することの知られる甲状腺髄様癌や肺小細胞癌に対して、転移を抑えうる治療標的が見出された意義は大きいと考えられる。
本研究全体を通じて、PROX1が内分泌形質を有する細胞において高度に発現すること、また同細胞に特徴的な細胞内器官である分泌顆粒の形成に寄与すること、そして細胞の易転移性に寄与する可能性が明らかにされた。