2015 Fiscal Year Research-status Report
新規癌抑制遺伝子PP6機能不全による発癌機構、PP6を標的とする治療開発の可能性
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15K19081
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| Research Institution | Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center |
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Principal Investigator |
林 克剛 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 特任研究員 (30726302)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 腫瘍 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは、PP6の発がんへの関与を明らかにする目的で、PP6と結合するタンパクのスクリーニングを行い、中心体のタンパク、CP110を同定した。そこでPP6のノックダウンを行い、中心体の数や分離異常が起こることを確認したことから、PP6は中心体の機能制御に必須であり、おそらく、がん抑制遺伝子として働く可能性を考えた。そこで、がん抑制遺伝子として働くか否かを検証するため、皮膚の2段階発がん実験を行い、PP6の機能が欠失している皮膚では、DMBA誘導発がんに対する感受性が亢進している事を明らかとした。また、その機能を明らかにする過程で、PP６の活性を欠損している組織においては、NFkBシグナルが増強していることが明らかとなった。しかし、その基質タンパクは現在のところ不明である。また、DMBA以外の環境変異物質による発がん性にたいしても、PP6の欠損は感受性が亢進するのか否かが重要な課題となった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
サイトケラチン14プロモーターにより、扁平上皮の基底層においてCRE－TAMが発現するマウスと、floxed-Ppp6cゲノムをもつマウスを掛け合わせて、タモキシフェンを腹腔内投与することにより、皮膚、舌、咽頭、食道で高頻度にPpp6cの遺伝子が欠損するシステムを作製した。このシステムで、まず環境変異源物質であるし紫外線による皮膚発がん実験を行った。その結果、BL6の背景をもつマウスにおいても、PP６の活性が減少したマウス皮膚において、紫外線照射は、強く腫瘍を発生させることが分かった。この場合の腫瘍は扁平上皮であることから、単なる腫瘍化ではなく悪性化になっていることが明らかとなり、Ppp6cのがん抑制遺伝子としての重要性が再確認された。
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| Strategy for Future Research Activity |
Ppp6cflox/flox; K14-CreTAM; LSL K-rasG12Dマウスを用いて、K-rasG12D発現による、K14ケラチン発現細胞（皮膚表皮、口腔粘膜、食道の重層扁平上皮の基底層の細胞）における、PP6の欠損と変異K-rasの相乗効果を詳細に検討する。プライマリーのPP6欠損細胞を用いてDMBA、電離放射線、UV、ブレオマイシン、カンプトテシン、に対する影響を以下で調べる。①細胞生存 ②γH2AXのリン酸化状態 ③DNA損傷（コメットアッセイ） ④DNA-PK活性化（RPA32のリン酸化）
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[Journal Article] Abrogation of protein phosphatase 6 promotes skin carcinogenesis induced by DMBA.2015
Author(s)
Katsuhisa Hayashi, Yuki Momoi, Nobuhiro Tanuma, Ayako Kishimoto, (8), Kayoko Fukamachi, Yoichiro Kakugawa, Yoji Yamashita, Shigemi Ito, Ikuro Sato, Akira Suzuki, Miki Nishio, Masami Suganuma, Toshio Watanabe and Hiroshi Shima
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Journal Title
Oncogene
Volume: 34(35)
Pages: 4647-55
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Loss of protein phosphatase 6 in mouse keratinocytes increases susceptibility to ultraviolet-B-induced carcinogenesis.2015
Author(s)
Hiroyuki Kato, Koreyuki Kurosawa, Yui Inoue, Nobuhiro Tanuma, Yuki Momoi, Katsuhisa Hayashi, Honami Ogoh, Miyuki Nomura, Masato Sakayori, Yoichiro Kakugawa, Yoji Yamashita, Koh Miura, Makoto Maemondo, Ryuichi Katakura, Shigemi Ito, Masami Sato, Ikuro Sato, Natsuko Chiba, Toshio Watanabe, and Hiroshi Shima
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Journal Title
Cancer Letters
Volume: 365(2)
Pages: 223-228
DOI
Peer Reviewed
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