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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Novel control mechanism by autoimmune disease-related gene Lnk/Sh2b3 in diabetic pathogenesis

Research Project

Project/Area Number 15K19082
Research InstitutionNational Center for Global Health and Medicine

Principal Investigator

森 泰三  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 研究員 (40625307)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2017-03-31
Keywords2型糖尿病 / 免疫学 / サイトカイン / 疾患関連遺伝子 / シグナル伝達
Outline of Annual Research Achievements

近年のゲノムワイド関連解析により自己免疫疾患関連遺伝子として細胞内アダプター蛋白質Sh2b3/Lnkの多型が報告されてきているが、疾病との関連やその制御機構については不明であった。我々はLnk欠損マウスが耐糖能の低下およびインスリン抵抗性が誘導されている事を発見し、その制御機構の解析を行った。Lnk欠損マウスの脂肪内に局在する細胞集団を調べた所、免疫細胞集団の著しい増加が観察され、特にNK細胞および炎症性マクロファージが増大している事を明らかにした。さらに、Lnk欠損マウスの脂肪内において炎症性サイトカインの遺伝子発現が増加している事より、脂肪内炎症が誘導されている事が示された。次に、Lnkの制御分子として同定されていたIL-15に着目して検討を進めた。Lnk/IL-15二重欠損マウスを作製し解析を行ってみると、脂肪内炎症および耐糖能異常が改善されることが明らかとなり、IL-15依存的細胞集団がLnk欠損マウスの脂肪内炎症を調節している可能性が予想された。責任細胞を同定するため、抗体によってLnk欠損マウスのNK細胞を一定期間枯渇させたところ、炎症性マクロファージの増大が抑制され耐糖能異常および脂肪内炎症についても改善が見られた。Lnkは細胞内においてJAK2/3に結合してシグナルを抑制している分子であることより、JAKインヒビターがLnk欠損マウスの耐糖能異常の改善に有効である事を示した。加えて、Lnkの発現は高脂肪食負荷時のCD8陽性細胞において大幅に減少する事を同定し、自然発症時と比べて耐糖能異常がより悪化する事が示された。以上の結果より、LnkはIL-15に対する反応性を調節する事で脂肪内NK細胞の増殖を制御し、脂肪内の恒常性維持に重要な役割を果たしている事が明らかとなった。本研究結果を論文化し、現在投稿中であり本年度中の論文化が期待される。

  • Research Products

    (2 results)

All 2016

All Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Presentation] Lnk/Sh2b3, an autoimmune disease-associated gene, prevents adipose tissue inflammation by controlling IL-15-dependent cell functions2016

    • Author(s)
      Taizo Mori, Nao Yamazaki, Satoshi Takaki
    • Organizer
      第45回 日本免疫学会
    • Place of Presentation
      沖縄コンベンションセンター
    • Year and Date
      2016-12-05 – 2016-12-07
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] An autoimmune disease-associated gene, Lnk/Sh2b3 controls inflammation in adipose tissue and reduces the risk for onset of diabetes2016

    • Author(s)
      Taizo Mori, Nao Yamazaki, Satoshi Takaki
    • Organizer
      International Congress of Immunology 2016
    • Place of Presentation
      Melbourne Convention and Exhibition Centre
    • Year and Date
      2016-08-21 – 2016-08-26
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2018-01-16  

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