Investigation of inflammation mechanisms via the stress-mediated endothelial cell activation

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K19122
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 有馬 康伸 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (70724748)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: ストレス / 炎症 / 神経活性化

Outline of Annual Research Achievements

「病は気から」と古くから良く言われるように心理状態や精神状態が臓器機能に影響し、健康と深く関連することは、例えばストレスが溜まると胃が痛む、持病が悪くなる、風邪をひきやすいといったことから一般的に知られている。しかしながら、これらの分子メカニズムは現時点では未開拓であり、その解明はがんや自己免疫疾患など様々な病気に対する新しい治療戦略へと繋がることが期待できる。これまでに我々は、局所神経の活性化がもたらす固有血管の状態変化が、血中免疫細胞の中枢神経系(CNS)への侵入口を形成する分子機構を明らかにし、これを“ゲートウェイ反射”と名付けた。本研究課題では、このゲートウェイ反射が過度のストレスにより、どのように変化し、炎症病態に影響するかについて解析を行った。まず睡眠障害等による過度のストレスは、脳内でストレス応答を示す視床下部の神経活性化を介し、脳内局所血管においてケモカイン産生を亢進し、ゲートを形成することで自己反応性T細胞を含む免疫細胞の集積を誘導した。これまでに我々は交感神経活性化による局所的なノルアドレナリン産生が、血管での過剰なケモカイン産生を誘導することを示していたことから、交感神経の寄与について解析を行った結果、免疫細胞の侵入口となる血管周囲での交感神経切除が細胞集積を抑制すること、さらに当該神経の活性化は、ストレス応答性を有する視床下部に起因することを明らかとした。さらに、侵入部位で生じた局所的な炎症は、過剰な迷走神経活性化を誘導し、最終的に致死性の胃十二指腸潰瘍を含む末梢臓器不全引き起こすことを明らかとした。本研究はストレスが脳での炎症を誘導する機構を示すとともに、炎症が予期せぬ神経活性化経路を形成し、末梢臓器での機能障害を誘導することを明らかとした。

Research Products

• [Journal Article] Gateway reflexes are stimulated by neural activations and promote the pathogenesis of multiple sclerosis models. (2017)
  • Author(s): Higuchi, K., D. Kamimura, A. Stofkova, N. Nishikawa, T. Ohki, Y. Arima, M. Murakami.
  • Journal Title: Nutrition and Lifestyle in Neurological Autoimmune Diseases Volume: Chapter 5 Pages: 39-45
  • DOI: 10.1016/B978-0-12-805298-3.00005-0
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Gateway reflex, a new paradigm of neuro-immune interaction. (2017)
  • Author(s): Ohki, T., D. Kamimura, Y. Arima, M. Murakami.
  • Journal Title: Clin Exp Neuroimmunol. Volume: 8 Pages: 23-32
  • DOI: 10.1111/cen3.12382
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Strong TCR-mediated signals suppress integrated stress responses induced by KDELR1 deficiency in naive T cells. (2016)
  • Author(s): Kamimura, D. Y. Arima, M. Tsuruoka, J-J Jiang, H. Bando, J. Meng, L. Sabharwal, A. Stofkova, N. Nishikawa, K. Higuchi, H. Ogura, T. Atsumi, M. Murakami.
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 28(3) Pages: 117-126
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv059
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Control of chronic inflammation by the inflammation amplifier and gateway reflexes. (2016)
  • Author(s): Ota, M., D. Kamimura, I. Nakagawa, H. Higuchi, Y. Tanaka, M. Fujita, S. Hiratsuka, M. Okawara, K. Murakami, T. Atsumi, Y. Arima and M. Murakami.
  • Journal Title: Advances in Medicine and Biology Volume: 104: Chapter 4 Pages: 65-86
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Breakpoint cluster region-mediated inflammation is dependent on casein kinase II. (2016)
  • Author(s): Meng, J., J-J Jiang, T. Atsumi, H. Bando, Y. Okuyama, L. Sabharwal, I. Nakagawa, H. Higuchi, M. Ota, M. Okawara, R. Ishitani, O. Nureki, D. Higo, Y. Arima, H. Ogura, D. Kamimura and M. Murakami.
  • Journal Title: J Immunol Volume: 197(8) Pages: 3111-3119
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1601082
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] A Pain-mediated Neural Signal Induces Relapse in An Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. (2016)
  • Author(s): Yasunobu Arima
  • Organizer: 第45回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市、沖縄県
  • Year and Date: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [Presentation] 痛み刺激による感覚-交感神経活性化を介した多発性硬化症モデルEAEの再発機構の解析 (2016)
  • Author(s): 有馬康伸
  • Organizer: 第49回北海道病理談話会
  • Place of Presentation: 北海道大学医学部学友会館フラテ、札幌市、北海道
  • Year and Date: 2016-10-15 – 2016-10-15
• [Presentation] 痛み刺激による感覚-交感神経活性化を介した 多発性硬化症モデルEAEの再発機構の解析 (2016)
  • Author(s): 有馬康伸
  • Organizer: 第28回日本神経免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール、長崎市、長崎県
  • Year and Date: 2016-09-29 – 2016-09-30
• [Presentation] 痛み刺激は感覚神経-交感神経の活性化を介して 多発性硬化症モデルの病態を再発させる (2016)
  • Author(s): 有馬康伸
  • Organizer: 第89回日本生化学大会
  • Place of Presentation: 東北大学、仙台市、宮城県
  • Year and Date: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [Presentation] Pain is an inducer for relapse in multiple sclerosis models via the sensory-sympathetic nerve activation (2016)
  • Author(s): Yasunobu Arima
  • Organizer: International Congress of Immunology 2016
  • Place of Presentation: Merborne, Australia
  • Year and Date: 2016-08-21 – 2016-08-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 痛み刺激による感覚-交感神経活性化を介した多発性硬化症モデルEAEの再発機構の解明 (2016)
  • Author(s): 有馬康伸
  • Organizer: 第53回日本生化学会北海道支部例会
  • Place of Presentation: 北海道大学鈴木章ホール、札幌市、北海道
  • Year and Date: 2016-07-08 – 2016-07-08
• [Presentation] 痛み刺激は感覚-交感神経活性化を介して多発性硬化症モデルEAEの再発を誘導する (2016)
  • Author(s): 有馬康伸
  • Organizer: 第81回日本インターフェロンサイトカイン学会学術集会
  • Place of Presentation: 長崎大学、長崎市、長崎県
  • Year and Date: 2016-05-13 – 2016-05-14