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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Epigenetic regulation shifted cellular metabolism of cancer cells, which contributed to potentiate drug sensitivity of antiangiogenic agents.

Research Project

Project/Area Number 15K19161
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

佐藤 洋美  千葉大学, 大学院薬学研究院, 助教 (30506887)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2017-03-31
Keywords細胞内代謝 / エピジェネティクス / トリコスタチンA / スニチニブ / 腎細胞がん / 薬物感受性
Outline of Annual Research Achievements

がん細胞の特徴的な代謝変化はヒストン修飾等のエピゲノム変化により実現する可能性が報告されている。逆にエピジェネティック薬を活用してがん代謝を調節できるかもしれない。前年度までに腎細胞がんに対するスニチニブ(SU)耐性化に対してhistone deacetylase (HDAC)阻害薬のトリコスタチンA(TSA)がSU感受性を高めることを確認したが、H28年度は主にメタボローム解析を中心に検討した。まず細胞内代謝物の一斉分析を行い、多変量解析を行った。非腫瘍細胞であるHK-2と腎細胞がんの786-Oとで比較したところ、intactな状態では明らかな代謝組成の差異がみられた。786-OにおいてはTSA曝露によってその濃度依存的に代謝組成が変化した。すなわちTSAは全体的な傾向としてはがん細胞に多い嫌気的な代謝からミトコンドリア依存性の酸化的リン酸化の向きにシフトさせた。ミトコンドリア酸化的リン酸化の寄与をcomplex I阻害剤(metformin)によって確認したところ、TSAとの併用効果をみとめたSUの増殖抑制は有意に減弱した。一方、このようなTSAの作用が、TSAにより発現制御を受ける遺伝子変化とどのように関係するのか確認するため、786-OのTSA曝露後のトランスクリプトーム解析とメタボローム解析の結果を比較した。発現が5倍以上変動した遺伝子群の中で代謝に関係する因子は11遺伝子に絞られ、その中でエネルギー産生に関わるミトコンドリアクレアチンキナーゼ(mtCK)に着目した。mtCKはTSAで20倍程度上昇していた。RNAiによりmtCKをノックダウンし薬物感受性への影響を確認したところ、やはり併用による増殖抑制作用が有意に減弱した。以上の結果より、TSAはがん細胞の代謝を調節し、このような代謝変化がSU感受性増強作用の一機序となることが確認された。

  • Research Products

    (5 results)

All 2017 2016

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] Sodium butyrate enhances the growth inhibitory effect of sunitinib in human renal cell carcinoma cells.2017

    • Author(s)
      Sato H, Uzu M, Kashiba T, Suzuki R, Fujiwara T, Okuzawa H, Ueno K.
    • Journal Title

      Oncology Letters

      Volume: 印刷中 Pages: -

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] S34次世代薬理研究者のビジョン:ベンチワークからベッドまで.2016

    • Author(s)
      佐藤洋美,倉内祐樹,大澤匡弘,村上友康,粂和彦,籠田智美,岩田紗季,丸山加菜,和久田浩一,篠塚和正,葛巻直子,成田道子,池上大悟,成田年,黒田正幸,武城英明,麻生雅是,齋藤康,横手幸太郎,友田明美.
    • Journal Title

      薬学雑誌

      Volume: 136 Pages: 685-714

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] トリコスタチンAはエピジェネティック調節により腎細胞がんの代謝を変化させる.2017

    • Author(s)
      佐藤洋美, 藤原拓也, 畠山浩人, 加柴達朗, 宇津美秋, 上野光一, 樋坂章博.
    • Organizer
      第90回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      長崎
    • Year and Date
      2017-03-15 – 2017-03-17
  • [Presentation] トリコスタチンAによる腎細胞がんのスニチニブ感受性増強と代謝調節の関与.2016

    • Author(s)
      佐藤洋美, 加柴達朗, 藤原拓也, 宇津美秋, 樋坂章博.
    • Organizer
      第10回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
    • Place of Presentation
      前橋
    • Year and Date
      2016-11-05 – 2016-11-06
  • [Presentation] トリコスタチンAによる腎細胞がんの代謝調節がスニチニブ抵抗性を改善する可能性.2016

    • Author(s)
      佐藤洋美, 藤原拓也, 宇津美秋.
    • Organizer
      第75回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-10-06 – 2016-10-08

URL: 

Published: 2018-01-16  

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