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2015 Fiscal Year Research-status Report

抗がん剤併用時の薬物吸収とIVIVEに関する研究

Research Project

Project/Area Number 15K19166
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

秋好 健志  慶應義塾大学, 薬学部, 助教 (50399143)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords消化管障害 / 抗がん剤 / 消化管吸収
Outline of Annual Research Achievements

現在までにラットにおいて 5-FU により消化管障害を誘発し、この時の薬物吸収過程に関わる消化管 P-gp および Pept1 の発現量の変化を明らかにした。
具体的にはラットに 5-FU を 5 日間経口投与することで消化管障害ラットを作出した。また、このとき5-FU 投与ラットでは食餌量、便量、体重が日を追うごとに減少していくことを確認した。さらに、6 日目にラットの小腸各部位 Upper, Middle, Lower を摘出し、上皮粘膜組織を使用し、p-gp および pept1 の mRNA 発現量をリアルタイム PCR 法により、また、タンパク発現量は western blotting 法により定量した。さらに、脱糖鎖処理を施し、糖鎖修飾の変化についても検討した。Upper では糖鎖付加が亢進し、p-gp 発現量が著明に増大していた。一方、それ以外の部位では糖鎖付加に変化は見られず、Middle で Pept1 発現量が増加しているのみであった。Upper でのみ糖鎖付加が亢進した要因としては、今回 5-FUを経口投与によりラットに与えたため、Middle, Lower に比べ、Upper では非常に高い濃度の 5-FU に曝露されたためだと考えられる。つまり、Upper では高濃度の 5-FU が小腸上皮細胞に直接作用したことでトランスポーターの翻訳もしくは翻訳後修飾過程、そして P-gp の発現量が変化したと考えらる。また、Middle や Lower では Upper に比べて 5-FU の曝露濃度が低く、影響は小さいと考えられるため、糖鎖付加の変化のような直接的な作用はなく、食餌量の減少のような間接的、二次的な作用が Pept1 の発現量に影響を及ぼしたと考えられる。本検討内容については、日本薬学会第136年会にて報告した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現在までに計画通り、消化管吸収過程に寄与する薬物輸送担体の発現量の変化を明らかにした。次の段階として、これらの輸送担体の基質薬剤を用いてその体内動態を明らかにする。

Strategy for Future Research Activity

次段階として、薬物輸送担体の基質薬剤の体内動態データを用いて、薬物速度論的解析を進める。これにより今後、臨床上のリスクについても定量的に解析を行うことが可能となり、最終的には、消化管障害時の吸収動態評価系の構築が可能となる。

Causes of Carryover

当該年度における研究は順調に進んでいたが、2016年3月の日本薬学会にて発表した研究結果については、今後の研究に大きな影響を及ぼすと考えられた。そのため、本結果について、公の場にて多くの研究者との討論をし、その後に研究を進めたいと考えた。そのため、研究費をより効果的にしようするため次年度使用額が発生した。

Expenditure Plan for Carryover Budget

これまでの計画通り、消化管障害に変動を受けることが明らかとなった薬物輸送担体の基質薬物の体内動態の評価に使用する。

  • Research Products

    (2 results)

All 2016 2015

All Presentation (2 results)

  • [Presentation] 5-FU による消化管障害時にはP-gp の発現量が著明に増大する2016

    • Author(s)
      四元敬一、秋好健志、今岡鮎子、大谷壽一
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜 (神奈川県 横浜市)
    • Year and Date
      2016-03-26 – 2016-03-29
  • [Presentation] 抗がん剤曝露時の ダビガトラン- クラリスロマイシン 薬物相互作用に対する消化管障害の影響2015

    • Author(s)
      和田直樹、秋好健志、今岡鮎子、辻井一成、大谷壽一
    • Organizer
      次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
    • Place of Presentation
      千葉大学亥鼻キャンパス 120周年記念講堂 (千葉県千葉市)
    • Year and Date
      2015-11-07 – 2015-11-08

URL: 

Published: 2017-01-06  

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