2016 Fiscal Year Research-status Report
出血リスクを増大しない抗血栓療法に向けて：スタチンによる新たな血栓阻止機構の解明
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15K19176
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
關谷 暁子 金沢大学, 保健学系, 助教 (10452111)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | スタチン / ADAMTS13 / 血栓 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【背景】コレステロール低下薬として広く用いられているHMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン）には、血栓抑制効果もあることが知られているが、そのメカニズムは解明されていない。本研究では、スタチンのもつ抗血栓作用のメカニズムを明らかにし、スタチンの新規抗血栓薬としての有効性について検討する。平成28年度は、スタチンによるa disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13 (ADAMTS13)発現誘導機構について検討した。
【方法および結果】ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）をフルバスタチンの存在下で培養すると、ADAMTS13 mRNA発現量はフルバスタチンの濃度に依存して増加した。この効果はメバロン酸経路の中間代謝産物であるメバロン酸、ファルネシルピロリン酸（FPP）、ゲラニルゲラニルピロリン酸（GGPP）の共存下で部分的に打ち消された。低分子量GTP結合蛋白に関する検討では、FPPの下位に存在するRasの阻害剤、GGPPの下位に存在するRac1および Rhoキナーゼの阻害剤はADAMTS13 mRNA発現量を増加させた。シグナル伝達経路の検討において、PKCおよびPI3K経路の阻害によりフルバスタチンの効果が打ち消された。また、MEKおよびJNKを阻害すると、フルバスタチン非存在でもADAMTS13 mRNA発現量が増加した。
【考察】フルバスタチンによるADAMTS13 mRNA発現誘導には、メバロン酸経路の下位に存在する複数のシグナル伝達経路が関与していると考えられた。これらの反応経路は一方向ではなく、相互に影響し合っている可能性もあり、今後さらに詳細な検討が必要であると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
スタチンのもつ抗血栓作用のひとつの側面として、フルバスタチンが血管内皮におけるADAMTS13の産生を増加させることを、その機序とともに明らかにした。このことにより、スタチンの抗血栓薬としての有望性がさらに強まったといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
おおむね変更はない。
平成29年度は、スタチンによるa disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13 (ADAMTS13)発現誘導機構についてさらに検討する。これまで用いていたHUVECに加え、ADAMTS13の主な産生部位である肝星細胞から樹立されたLX-2細胞を用いても検討する。
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| Causes of Carryover |
年度末に納入した実験用消耗品が当初予定していた金額より僅かに安く納入することが出来たため未使用額が発生した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
未使用額を平成29年度配分経費と合わせて主に試薬等の購入に使用する。
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[Journal Article] Causative genetic mutations for antithrombin deficiency and their clinical background among Japanese patients.2017
Author(s)
Sekiya A, Taniguchi F, Yamaguchi D, Kamijima S, Kaneko S, Katsu S, Hanamura M, Takata M, Nakano H, Asakura H, Ohtake S, Morishita E.
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Journal Title
Int J Hematol
Volume: 105
Pages: 287-294
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Gene analysis of six cases of congenital protein S deficiency and functional analysis of protein S mutations (A139V, C449F, R451Q, C475F, A525V and D599TfsTer13)2017
Author(s)
Taniguchi F, Morishita E, Sekiya A, Nomoto H, Katsu S, Kaneko S, Asakura H, Ohtake S.
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Journal Title
Thromb Res
Volume: 151
Pages: 8-16
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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