腸管粘膜内Ｔ細胞のエピゲノム修飾異常は炎症性腸疾患内科治療抵抗性の主要因子である

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K19311
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 遠藤 克哉 東北大学, 大学病院, 助教 (40509197)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 炎症性腸疾患 / エピゲノム / 治療抵抗性

Outline of Annual Research Achievements

炎症性腸疾患（クローン病・潰瘍性大腸炎）の多くは初回治療（ステロイド、抗TNFα製剤、免疫調整剤）に反応し、時間経過とともに治療抵抗性となることが知られている。その治療抵抗性のメカニズムについては未だ明らかになっていない。本申請者は炎症性腸疾患炎症局所からCD4 Effector memory T cellを精製し、網羅的DNAメチレーション解析を行い①潰瘍性大腸炎ではT cell receptor シグナル経路及び副刺激経路であるiCOSシグナル経路が高度に脱メチル化していること、②クローン病ではアポトーシスを正にコントロールする遺伝子群が高度にDNAメチル化されていることを確認している。さらに少数例の検討ながら①の現象と潰瘍性大腸炎ステロイド抵抗性、②の現象とInfliximab抵抗性（トラフ値1μg/ml以上の二次無効）が強く関連する傾向を示した。平成２７年度においては、１）治療抵抗性になる前と後のLamina propria T cell（LPT）において前述のシグナル経路（①と②）のDNAメチレーションに変化があるかどうか、２）①と②のDNAメチレーションの違いが機能（遺伝子発現と薬剤誘導アポトーシス）に反映し、治療抵抗性に関与しているかどうかを明らかにするために、潰瘍性大腸炎４例、クローン病８例からLamina propria T cellを精製し、DNAを抽出した。その後制限酵素消化後に、各種SNPアレイを用いてデータを取得し解析を行っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定通りに進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

研究の推進方策に変更はない。