2016 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of mechanisms related to toxicity and susceptibility of various fatty acids in NASH pathology
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15K19340
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
小川 祐二 横浜市立大学, 医学部, 助教 (20644959)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | NAFLD / NASH / 飽和脂肪酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで、in vitroの実験より、飽和脂肪酸の中でも特にパルミチン酸による肝細胞アポトーシスが引き起こす炎症がNAFLD病態に影響を与えるとされてきた。しかし、in vivoにおけるパルミチン酸の役割は不明である。
今回我々は、in vivoにおけるパルミチン酸投与は、普通食負荷（BD）マウスではALT上昇は起こらないが、高脂肪食負荷（HFD）マウスではALT上昇を起こすことを示した。腸管滅菌を行ったHFDマウスではパルミチン酸投与によるALT上昇が起こらないことから、腸管由来のエンドトキシンがALT上昇の重要な因子であることが示唆された。BDマウスにおいて、HFDマウスと同程度の血清エンドトキシン値となる LPS（超微量LPS）投与は炎症細胞浸潤およびALT上昇を起こさないが、パルミチン酸および超微量LPSの投与はアポトーシスを起こし有意なALT上昇を引き起こすことから、パルミチン酸とLPSが共同することが示唆された。さらに、BDマウスへのパルミチン酸投与はALTの上昇をきたさないがTLR4経路を介したケモカイン発現により肝臓に好中球遊走およびマクロファージ浸潤を引き起こすこと、さらには微細な肝線維化を起こすことを示した。
パルミチン酸が引き起こす線維化シグナルは、クロドロネートやLy6Gによる炎症細胞除去でも起こることを示した。一方で、超微量LPSは線維化シグナルを起こさなかった。パルミチン酸および超微量LPSを投与すると、ALTの上昇とともに肝線維化シグナルは増強した。
今回の検討から、in vivoにおけるパルミチン酸単独はALTの上昇を伴わない肝臓への炎症細胞浸潤と微細な肝線維化を起こすことを示した。また、パルミチン酸は腸管由来のエンドトキシンと共同することでNAFLD病態を増悪させることを示した。これらはこれまでにない新規の知見である。私たちの結果は、NAFLD治療には腸管由来のエンドトキシンの低減のみならずFFAの低減が必要であることを示唆している。
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[Journal Article] Pemafibrate, a novel selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha modulator, improves the pathogenesis in a rodent model of nonalcoholic steatohepatitis.2017
Author(s)
Honda Y, Kessoku T, Ogawa Y, Tomeno W, Imajo K, Fujita K, Yoneda M, Takizawa T, Saito S, Nagashima Y, Nakajima A.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 7
Pages: 42477.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Characteristics of non-obese non-alcoholic fatty liver disease: Effect of genetic and environmental factors.2016
Author(s)
Honda Y, Yoneda M, Kessoku T, Ogawa Y, Tomeno W, Imajo K, Mawatari H, Fujita K, Hyogo H, Ueno T, Chayama K, Saito S, Nakajima A, Hotta K.
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Journal Title
Hepatol Res.
Volume: 46
Pages: 1011-1018
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Resveratrol ameliorates fibrosis and inflammation in a mouse model of nonalcoholic steatohepatitis.2016
Author(s)
Kessoku T, Imajo K, Honda Y, Kato T, Ogawa Y, Tomeno W, Kato S, Mawatari H, Fujita K, Yoneda M, Nagashima Y, Saito S, Wada K, Nakajima A.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 6
Pages: 22251
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Saturated fatty acid, palmitate, induced liver inflammation and fibrosis in vivo.2016
Author(s)
Yuji Ogawa, Yasushi Honda, Takaomi Kessoku, Wataru Tomeno, Shingo Kato, Kento Imajo, Hironori Mawatari, Koji Hujita, Masato Yoneda, Satoru Saito, Atsushi Nakajima
Organizer
The international liver congress 2016
Place of Presentation
Fira Barcelona Gran Via（Barcerona, Spain）
Year and Date
2016-04-16
Int'l Joint Research
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