2015 Fiscal Year Research-status Report
ERストレス誘導性細胞死の制御を標的としたNSAIDs起因性小腸潰瘍治療戦略
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15K19354
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| Research Institution | Osaka Medical College |
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Principal Investigator |
小嶋 融一 大阪医科大学, 医学部, 助教 (10747744)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 小腸障害 / NSAIDs |
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| Outline of Annual Research Achievements |
NSAIDsは頻繁に処方される藥物であるが、出血を伴う上部及び下部消化管障害を引き起こすことが以前より大きな社会的及び医学的問題となっている。原因が過剰な酸分泌である上部消化管障害と違い、NSAIDs起因性小腸障害は酸が関与せず、酸化ストレス等に対する過剰な生体反応の結果として引き起こされると考えられている。本研究はオートファジー、ERストレス反応及びアポトーシス（細胞死）に関与する分子がどの様に本障害に関与しているかを明らかにする事を目的としている。平成27年度はオートファジーの関与について成果を上げる事が出来た。小腸特異的オートファジー欠損マウス（Atg5小腸特異的欠損マウス）において、インドメタシン経口投与により小腸障害をマウスに誘引した所、予想に反して、小腸障害が抑制される事を当該研究室が報告した（Harada S et al., 2015,JPET)。これは軽度な酸化ストレスの上昇が、NSAIDs誘引性障害を保護する事を見出した研究であるが、当研究の妥当性を後押しする論文であると考えられる。NSAIDs起因性小腸障害では結合組織中コラーゲンの分解が起こりこれが、粘膜の保護力低下の一因となっていることを以前に報告しているが（Edogawa S et al., 2014, J. Proteomics）、このコラーゲンの分解にVHL（Von Hippel-Lindau）タンパク質が関与している事を明らかにした（Yokoe S., Kojima Y et al.,2015, BBRC)。VHLはVon Hippel-Lindau病の原因タンパク質であり、虚血ストレス応答やがん細胞の増殖等の機能を有し、NSAIDs起因性障害との関連性を見出した事は今後の治療を考える上で非常に有用なことであると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究計画では、平成27年度中にERストレス関連タンパク質の関与をラット小腸細胞（IEC6細胞）及び遺伝子欠損マウスを用いて明らかにする予定であったが、ERストレス関連タンパク質 （IRE-α,IRE-β）の遺伝子発現を低下させた細胞を樹立する過程で技術的な困難が有り、計画に比べ、弱冠の遅れが生じている。また、遺伝子改変マウスを使用した計画においても、技術的及び経済的な理由により、遅れが生じている。今後、この遅れを取り戻すべく研究を加速させていく所存である。
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| Strategy for Future Research Activity |
ERストレス応答反応のNSAIDs起因性小腸障害に関する影響を明らかにする。一刻も早く、ERストレス応答欠損細胞（IEC6shIRE-α/IRE-β）及び小腸特異的IRE-α/IRE-β欠損動物を樹立し、計画に基づいて研究計画を遂行していく所存である。
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| Causes of Carryover |
論文をいくつか投稿していますが、その費用を別の研究費から支出しましたため、使用予定額よりも少額になったと考えられます。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
研究実施状況報告書に記載しましたように、研究の進捗がやや遅れていますので、その分次年度により一層精進して研究を遂行して参ります。次年度使用になった研究費につきましては研究を加速させる際の追加の消耗品費として使用させて頂ければと考えております。
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[Journal Article] What Kind of Capsule Endoscope Is Suitable for a Controllable Self-Propelling Capsule Endoscope? Experimental Study Using a Porcine Stomach Model for Clinical Application (with Videos).2015
Author(s)
Ota K, Nouda S, Takeuchi T, Iguchi M, Kojima Y, Kuramoto T, Inoue T, Shindo Y, Uesugi K, Fujito Y, Nishihara H, Ohtsuka N, Higuchi K
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Journal Title
PLoS One
Volume: 10 (10)
Pages: 1-11
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Effect of long-term proton pump inhibitor therapy and healing effect of irsogladine on nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small-intestinal lesions in healthy volunteers.2015
Author(s)
Kojima Y, Takeuchi T, Ota K, Harada S, Edogawa S, Narabayashi K, Nouda S, Okada T, Kakimoto K, Kuramoto T, Inoue T, Higuchi K.
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Journal Title
J Clin Biochem Nutr.
Volume: 57 (1)
Pages: 60-5
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
