2016 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of molecular mechanisms involved in progression to jaundice and liver failure in primary biliary cholangitis
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15K19357
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| Research Institution | Department of Clinical Research, National Hospital Organization Nagasaki Medical Center |
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Principal Investigator |
相葉 佳洋 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 研究員 (70450955)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 原発性胆汁性胆管炎 / 原発性胆汁性肝硬変 / カテプシン / 重症化機構 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ゲノムワイド関連解析で原発性胆汁性肝硬変(PBC)の黄疸・肝不全型進行関連遺伝子として同定したカテプシンZ(CTSZ)は、PBC非進行、慢性C型肝炎の患者と比較しPBC黄疸・肝不全型進行群の肝組織で強い発現であった。肝組織においてCTSZは、肝細胞,単球,マクロファージ,クッパー細胞に強く発現しており、PBC黄疸・肝不全進行群では、特に肝細胞のCTSZタンパクの発現が増加していた。PBC非進行群、慢性C型肝炎患者の肝細胞におけるCTSZタンパクは、毛細胆管側でリソソームマーカーであるLAMP1と共局在していた。一方、PBC黄疸・肝不全型進行群の肝細胞におけるCTSZタンパクは、毛細胆管側から細胞質に局在を変えLAMP1と非共局在であった。走化性電子顕微鏡による解析から、PBC黄疸・肝不全型進行群の肝細胞内リソソームは巨大なdense bodyを含み、一部のリソソームは断片化していたことから、胆汁鬱滞に伴うリソソームの細胞内輸送障害・代謝障害・崩壊がPBC黄疸・肝不全型進行に関与している可能性が考えられた。
1週間総胆管を結紮した胆汁鬱滞モデルマウスの肝細胞は、PBC黄疸・肝不全進行群と同様に強いCTSZの顆粒蓄積が多く認められたことから、肝細胞の細胞質におけるCTSZの顆粒蓄積は胆汁鬱滞により誘導される可能性が示唆された。胆汁鬱滞により誘導される細胞内骨格の異常がCTSZの顆粒蓄積・局在変化に関与するか否かを検討するために、単層培養した肝癌細胞株HepG2を毛細胆管収縮を阻害するサイトカラシンB、微小管形成を阻害するコルヒチンで処理したが、顕著なCTSZの顆粒蓄積と局在変化を誘導できなかった。更なる検討が必要である。
肝ガン細胞株HuH7において、CTSZ過剰発現によりクロロキン、アミノ酸飢餓誘導性細胞死を促進したことから、CTSZは肝細胞死の促進に関与する可能性が示唆された。
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[Journal Article] Genome-wide association studies identify PRKCB as a novel genetic susceptibility locus for primary biliary cholangitis in the Japanese population.2017
Author(s)
Kawashima M, Hitomi Y, Aiba Y, Nishida N, Kojima K, Kawai Y, Nakamura H, Tanaka A, Zeniya M, Hashimoto E, Tokunaga K, Nakamura M, et al.
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Journal Title
Hum Mol Genet.
Volume: 26
Pages: 650-659
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Cathepsin Z variants are associated with progression to end-stage hepatic failure in Japanese patients with primary biliary cholangitis2017
Author(s)
Nao Nishida, Yoshihiro Aiba, Yuki Hitomi, Minae Kawashima, Hitomi Nakamura, Noriyo Yamashiki, Tomohiro Tanaka, Sumito Tamura, Akira Mori, Shintaro Yagi, Yuji Soejima, Ken Shirabe, Atsushi Tanaka, Kenichi Harada, Shinji Shimoda Atsumasa Komori, Katsushi Tokunaga, Minoru Nakamura et al.
Organizer
ヨーロッパ肝臓学会総会
Place of Presentation
アムステルダム
Year and Date
2017-04-22 – 2017-04-22
Int'l Joint Research
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