Nox4を介したミトコンドリア形態制御の分子基盤解明による新たな心不全治療の開発

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K19358
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 松島 将士 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80552869)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 心不全 / ミトコンドリア / 酸化ストレス

Outline of Annual Research Achievements

マウスに心筋梗塞（MI）を作成し、左室内腔は拡大し、左室駆出率は低下を認めた。また、組織学的に非梗塞部の心筋肥大、間質線維化、アポトーシスの亢進を認め、心筋リモデリングが進行していた。電子顕微鏡にてミトコンドリア形態の評価を行った。心筋梗塞作成28日後の非梗塞部心筋細胞におけるミトコンドリアサイズが減少し、ミトコンドリア数は増加していた。心筋梗塞28日後での非梗塞部におけるDrp1とMitofusion1の蛋白発現レベルとWestern blot方にて評価した。Drp-1とMitofusion1の蛋白発現レベルはいずれもMIとshamマウスにおいて有意な差を認めなかったが、Mitofusion1はMIマウスにおいて高い傾向であった（約1.4倍、P=0.1）。さらに、心筋梗塞後の心筋におけるミトコンドリア形態制御因子であるOPA1、Fis1の蛋白レベルをwestern blot法にて評価したところMI群でsham群に比べて有意差はなかった。一方、Drp1はリン酸化で制御されているが、Drp-1を抑制するリン酸化に関してはwestern blot法にて低下していた。MI作成14日後の非梗塞部におけるミトコンドリア形態蛋白質の発現も28日後と同様の傾向であった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

Nox4ノックアウトマウスの交配に時間を要しており、Nox4ノックアウトマウスを使用した実験に遅れを生じている。

Strategy for Future Research Activity

H28年4月より九州大学への異動に伴い、九州大学にて研究を推進する。九州大学へNox4ノックアウトマウスを導入するため、研究計画に遅れを生じることが予想されるため、Nox4阻害薬を用いた研究を予定している。

Causes of Carryover

3月中に納品されたのものが、4月に支払いになったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

3月に消耗品を購入済みである。

Research Products

• [Journal Article] miR-206 Mediates YAP-Induced Cardiac Hypertrophy and Survival (2015)
  • Author(s): Yang Y, Del Re DP, Nakano N, Sciarretta S, Zhai P, Park J, Sayed D, Shirakabe A, Matsushima S, Park Y, Tian B, Abdellatif M, Sadoshima J.
  • Journal Title: Circulation Research Volume: 117 Pages: 835-845
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306624
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Sesamin prevents decline in exercise capacity and impairment of skeletal muscle mitochondrial function in mice with high-fat diet-induced diabetes (2015)
  • Author(s): Takada S, Kinugawa S, Matsushima S, Takemoto D, Furihata T, Mizushima W, Fukushima A, Yokota T, Ono Y, Shibata H, Okita K, Tsutsui H
  • Journal Title: Exp Physiol Volume: 100 Pages: 1319-1330
  • DOI: 10.1113/EP085251
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The role of sirtuins in cardiac disease. (2015)
  • Author(s): Matsushima S, Sadoshima J.
  • Journal Title: Am J Physiol Heart Circ Physiol. Volume: 309 Pages: H1375-H1389
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00053.2015
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Fyn is a Sensor and Regulator of Nox4-derived ROS in the Heart (2015)
  • Author(s): Matsushima S
  • Organizer: Cardiovascular and Metabolic Week 2015
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場, 兵庫県神戸
  • Year and Date: 2015-12-11 – 2015-12-11
• [Presentation] 心筋リモデリング・リバースリモデリングにおける酸化ストレスの役割 (2015)
  • Author(s): Matsushima S
  • Organizer: Cardiovascular and Metabolic Week 2015
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場, 兵庫県神戸
  • Year and Date: 2015-12-10 – 2015-12-10
  • Invited
• [Presentation] The role of NADPH oxidase 4 in cardiovascular disease (2015)
  • Author(s): Matsushima S
  • Organizer: Biochemistry and Molecular Biology 2015
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場, 兵庫県神戸
  • Year and Date: 2015-12-02 – 2015-12-02
  • Int'l Joint Research
• [Book] 血圧 (2015)
  • Author(s): 松島 将士、筒井裕之
  • Total Pages: 70(16-19)
  • Publisher: 先端医学社
• [Book] 循環器内科 (2015)
  • Author(s): 松島 将士、筒井裕之
  • Total Pages: 215(119-125)
  • Publisher: 科学評論社
• [Book] 心不全患者に寄り添う包括的心臓リハビリテーションを極める (2015)
  • Author(s): 松島 将士
  • Total Pages: 168(74-76)
  • Publisher: 文光堂