2016 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of the modulator of inflammatory response after myocardial infarction
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15K19365
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
木村 泰三 筑波大学, 附属病院, 病院講師 (00636508)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | テネイシンC / 心筋梗塞後炎症 / 心室リモデリング / マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、非感染性炎症の鍵分子である Toll like receptor 4 (TLR4)の新たな内因性リガンドとして注目されている細胞外マトリクス分子、テネイシンC（TNC)に着目し、遺伝子改変マウスを用いて心筋梗塞モデルを作製し、単球・マクロファージを中心とする心筋梗塞後炎症の制御機構におけるTNCの役割を明らかにし、新たな治療ターゲットとしての可能性について検討することを目的とした。
TNCノックアウトマウス(KO)マウスでは野生型マウスと比較して、心筋梗塞4週後の左室収縮が有意に保たれており、左室径も有意に小さいことから、左室リモデリングが抑制されてることがわかった。また、TNCトランスジェニックマウスでは、野生型マウスと比較して有意に心筋梗塞急性期の死亡率が高かった。心筋梗塞後1週間以内の急性期に、心筋に浸潤した単球やマクロファージの総数は同等であるが、TNC-KOマウスでは野生型マウスと比較して、有意にF4/80+,CD206+の炎症抑制性M2マクロファージの割合が多く、F4/80+,CD206-の炎症促進性M1マクロファージやCD11b+,Ly6c+の炎症性単球の割合が少なかった。また、急性期にTNC-KOマウスでIL-6,IL-1bなどの炎症性サイトカインの発現が低下していた。
マウス骨髄より単離した単球から誘導されたマクロファージに対するTNC刺激によりM1マーカー発現が増加した。また、IL4刺激により誘導されたM2マクロファージに対する、TNC刺激によりM2マーカーの発現を低下した。これらのTNC刺激による変化は、TLR4阻害薬の投与により抑制された。以上より、TN-CはTLR4を介してマクロファージのサブセットを制御し心筋梗塞後の炎症を持続させ、心室リモデリングを悪化させていると考えられた。
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