The roles of polarization of macrophages in cardiac fibrosis

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K19369
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 安部 元 東京大学, 医学部附属病院, 特任臨床医 (50746576)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 心線維化 / マクロファージ / 低酸素

Outline of Annual Research Achievements

心線維化は心不全の独立した予後不良因子であるにもかかわらず、有効な治療法が現時点では見つかっていない。心線維化の病態機構の解明と治療法の開発は臨床循環器領域において極めて重要な課題である。その解明が進まない大きな原因の一つが、実臨床に即した、心線維化の退縮プロセスを反映する適切な動物モデルがないことであった。本研究では申請者が検討の上、心線維化の進展と退縮過程を再現する病態モデル（心線維化退縮モデル）を樹立することに成功した。このモデルを用い、さらにマクロファージの極性に着目することで、心臓線維芽細胞活性化および不活性化の分子メカニズムを明らかにし、新たな治療法開発への一助とすることを目指し、研究を行った。
心線維化進展時に集積するM1マクロファージの役割を解析するために、M1マクロファージの機能が減弱したマウスモデルであるマクロファージ特異的HIF-1α欠失マウスにおいて解析を行った。マクロファージ特異的HIF-1α欠失マウスはTAC後にM1マクロファージの集積低下と、心線維化の亢進を示した（図2）。これらのことから、心臓リモデリングにおける予備的知見として申請者はM1マクロファージ由来のシグナルが心臓線維芽細胞活性化を抑制することを見出している (投稿準備中)。また、申請者は低酸素刺激を行ったマクロファージの上清が線維芽細胞の活性化のマーカーのαSMAの発現を抑制することも見出した。
現在、心不全患者の約半数は拡張不全、心線維化がその背景にあると考えられ、これら線維化抑制治療は拡張不全型心不全症例においてこの上ない福音になると期待される。また本研究では心線維化に焦点を当てて計画しているが、このシステムは肺、肝臓、腎臓、皮膚など他臓器における線維芽細胞活性調節の解明においても極めて有用であると思われる。

Research Products

• [Journal Article] Distinct Metabolic Phenotypes within Non-small Cell 1 Lung Cancer Define Selective Vulnerability to Glycolytic Inhibition of Lung Squamous Cell Carcinoma. (2017)
  • Author(s): Goodwin J, Neugent ML, Lee SY, Choe JH, Choi H, Jenkins DMR, Ruthenborg RJ, Robinson MW, Jeong JY, Wake M, Abe H, Takeda N, Endo H, Inoue M, Xuan Z, Yoo H, Chen M, Ahn JM, Minna JD, Helke KL, Singh PK, Shackelford DB, Kim JW.
  • Journal Title: Nature Commun. 2017 (印刷中). Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: -
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Planimetry of the orifice area in aortic valve stenosis using phase-contrast cardiac magnetic resonance imaging. (2017)
  • Author(s): Abe H., Iguchi N, Utanohara Y, Takada K, Hen Y, Machida H, Takeda N, Sumiyoshi T.
  • Journal Title: Int Heart J. 2017 (印刷中) Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: -
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] HIF-1α-PDK1 axis-induced active glycolysis plays an essential role in macrophage migratory capacity. (2016)
  • Author(s): 3.Semba H, Takeda N, Isagawa T, Sugiura Y, Honda K, Wake M, Miyazawa H, Yamaguchi Y, Miura M, Jenkins DM, Choi H, Kim JW, Asagiri M, Cowburn AS, Abe H, Soma K, Koyama K, Katoh M, Sayama K, Goda N, Johnson RS, Manabe I, Nagai R, Komuro I.
  • Journal Title: Nat Commun. 2016 May 18;7:11635. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1038/ncomms11635.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Roles of Ly6Chi monocytes hypoxia signaling in cardiac remodeling (2017)
  • Author(s): Abe H, Takeda N, Isagawa T, Semba H, Soma K, Koyama K, Wake M, Katoh M, Manabe I, Nagai R, Komuro I
  • Organizer: Keystone Symposium “Adaptations to Hypoxia in Physiology and Disease”
  • Place of Presentation: Whistler, British Columbia, Canada
  • Year and Date: 2017-03-05 – 2017-03-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 心臓リモデリングにおいてLy6C highマクロファージはHIF-1α-OncostatinMシグナルを介して心保護的に作用する (2016)
  • Author(s): 安部 元,武田 憲彦,仙波 宏章,相馬 桂,小山 雄広,和氣 正樹,加藤 愛巳,中釜 悠,真鍋 一郎,永井 良三,小室 一成
  • Organizer: 第20回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京コンベンションホール
  • Year and Date: 2016-12-16 – 2016-12-17
• [Presentation] 圧負荷後心臓リモデリングにおけるマクロファージ低酸素シグナルの役割 (2016)
  • Author(s): 安部 元, 武田 憲彦, 砂河 孝行, 仙波 宏章, 相馬 桂, 小山 雄広, 和氣 正樹, 加藤 愛巳, 中釜 悠, 真鍋 一郎, 永井 良三, 小室 一成
  • Organizer: 第39回日本高血圧学会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
  • Year and Date: 2016-09-30 – 2016-10-02
  • Invited