The inhibitory effect of ANP on sympathetic nervous activity via mineralocorticoid receptor

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K19392
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 中川 仁 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (20533730)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: ミネラルコルチコイド受容体 / ナトリウム利尿ペプチド / guanylyl cyclase-A / 食塩 / 交感神経

Outline of Annual Research Achievements

ナトリウム利尿ペプチド（NP）はGuanylyl cyclase-A受容体（GC-A）を介して末梢性にミネラルコルチコイド受容体（MR）活性を抑えて心不全を抑制することを我々は報告してきた。本研究において、GC-A KOマウスの蓄尿カテコラミンは野生型(WT)マウスに比べて有意に高く、GC-Aシグナルが交感神経活性を抑制している事が示唆された。我々は中枢性にもNPがMRを抑制して交感神経活性に影響を及ぼしているかを確かめるため、GC-A KOにMR拮抗薬であるエプレレノンを脳室投与した。しかし、蓄尿カテコラミンは低下せず、さらに食塩がMR/交感神経活性を亢進させる事からKOマウスに高食塩負荷を与えたが、蓄尿カテコラミンの上昇は認めなかった。
興味深いことに、本研究の高食塩負荷においてGC-A KOマウスでは、心筋リモデリングのマーカーであるcollagen1やBNPのmRNA発現が亢進していた。そこで、GC-A KOとWTマウスにおいて、aldosteroneまたはvehicleを浸透圧ポンプで4週間投与し、低食塩, 通常食塩, 高食塩を与えた。GC-A KOでは高食塩とaldosterone投与群において著明な心筋肥大と間質の線維化が認められ、MRの下流遺伝子であるSgk1の遺伝子発現も亢進していた。これらの変化はWTマウスでは認められなかった。NPが心筋リモデリングに対する食塩の増悪作用を抑制する事を確認でき論文に報告した。
最終年度には、中枢のMRだけではなくアンギオテンシンⅡ受容体(AT1)/交感神経系にも注目し、GC-A KOマウスにおいてAT1拮抗薬の脳室投与を試みたが、AT1拮抗薬を投与してもGC-A KOマウスの蓄尿カテコラミンは低下しなかった。以上より、GC-A KOマウスは食塩・中枢MR、AT1非依存的に交感神経活性亢進を認める可能性が示唆された。