2015 Fiscal Year Research-status Report
呼吸器悪液質発症に関与する脂肪細胞由来因子の同定とグレリンの抗悪液質作用機序解明
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15K19424
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
坪内 拡伸 宮崎大学, 医学部, 助教 (60573988)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 悪液質 / グレリン / 脂肪細胞 / 肺癌 / 肺線維症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪液質は癌、敗血症、間質性肺炎等の基礎疾患により、進行性に体重減少を伴う筋萎縮をきたす病態である。既存の薬物療法に有効性は無く、癌においては死因の約30%を占める。このため悪液質病態の解明と有効な治療法の解明は急務の医療課題である。本研究では摂食亢進ホルモンであるグレリンの抗悪液質作用機序を解析するため、2種の悪液質動物モデルを作成した。肺上皮特異的に癌抑制遺伝子Ptenを欠損させたマウスを用いて肺癌悪液質モデルを作成した。肺癌悪液質モデルにおけるグレリン投与群は、血中の悪液質関連サイトカイン(TNF-α、IL-6)、視床下部において摂食亢進に関連するNeuropeptide Y(NPY)とAgouti Related Neuropeptide(AgRP)の発現の亢進と摂食抑制に関与するpro-opiomelanocortin (POMC)、cocaine- and amphetamine-regulated transcript(CART)およびIL-6の発現低下が認められた。以上から、グレリンは肺癌悪液質においてNPY/AgRPシグナルの活性化とPOMC/CARTシグナルの発現抑制を介して摂食を亢進させることが示された。次に、ブレオマイシンの気管内投与による肺線維症悪液質モデルマウスを作成し、グレリンの抗悪液質作用を検討した。グレリン投与により内臓脂肪量と腓腹筋重量と体重および摂餌量の低下が有意に抑制された。また、肺線維症悪液質モデルにおいて認められた鼠径部皮下脂肪のUCP1の発現の亢進は、グレリン投与群で認められなかったことから、肺線維症悪液質における白色脂肪細胞のbeige細胞化を減少することにより体重減少を抑制することが示唆された。以上の結果から、肺癌および肺線維症悪液質におけるグレリンの抗悪液質作用が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度では、①肺癌悪液質モデルを用いたグレリンによる摂食関連分子の発現の検討、②肺線維症悪液質モデルを用いたグレリンによる抗悪液質作用の検証、ならびに、③白色脂肪細胞のbeige細胞分化の影響を検討した。その結果、グレリン投与は肺癌悪液質モデルにおける摂食関連分子の発現を調節すること、肺線維症悪液質を抑制すること、悪液質の進行を促進する白色脂肪細胞のbeige細胞化を抑制することが明らかになった。以上の研究成果から、本研究課題の解明について当初の計画どおり順調に進展しているもの考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
脂肪細胞はadipocytokineを介して多彩な生理作用を臓器に与えている。本研究において、脂肪細胞の骨格筋萎縮、肺炎症、癌進展への影響を検証するため、①脂肪細胞（白色脂肪細胞と褐色脂肪細胞）と筋細胞、②脂肪細胞（白色脂肪細胞と褐色脂肪細胞）と気道上皮細胞、③脂肪細胞（白色脂肪細胞と褐色脂肪細胞）と肺癌細胞を、それぞれ悪液質関連サイトカインを添加した上で共培養し、単独で培養した筋細胞、気道上皮細胞および肺癌細胞の網羅的遺伝子解析、筋細胞の骨格筋委縮関連分子の発現(p38 MAPK、NFκB、FOXO1、FOXO3)、気道上皮細胞のストレス応答関連分子(NF-κB、p38 MAPK、P44/42 MAPK、SAPK/JNK)のリン酸化解析、肺癌細胞の癌進展能(増殖能、アポトーシス抵抗性、基底膜浸潤能)を検証する。
以上の研究課題の実施により、骨格筋萎縮、肺炎症、癌進展における脂肪細胞の新たな役割が明らかになることが期待される。
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| Causes of Carryover |
英文誌への報告を予定したため、英文校正のための確保していた。投稿にあたって追加実験が必要と判断したため、次年度での使用へ変更した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
英文校正費として使用する。
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