mTOR阻害薬による薬剤性肺障害の病態解明と疾患関連蛋白のバイオマーカーの検索

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K19433
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: 國保 成暁 日本医科大学, 大学院医学研究科, 特別研究生 (90595167)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: ｍTOR阻害薬 / Temsirolimus / 上皮障害 / 肺胞サーファクタント

Outline of Annual Research Achievements

(背景)mTOR阻害薬(mTOR-i)は種々の悪性疾患に対して抗腫瘍効果を有する薬剤であるが、高頻度でリンパ球性胞隔炎等などの薬剤性肺障害を発症することが知られている。同薬剤は脂質代謝異常の副作用も引き起こすが、肺障害のメカニズムは未解明であるため検討した。
(方法)ヒトmTOR-i肺障害2症例の肺病変を病理学的に検討した。またmTOR pathwayと脂質関連分子に着目してマウスと培養細胞（マウス肺胞上皮株MLE12）を用いてmTOR-i肺障害モデルを作製し病理および生化学的解析を行った。C57/BL6Jマウスを用いてTemsirolimus (10mg/kg/day)を3回/週で計4週間投与したモデルと、Control群としてVehicleとBLM投与モデルを作製した。MLE12ではTemsirolimusを0-20microMの濃度で投与し24時間まで観察するモデルを作製し解析した。
（結果）mTOR-i肺障害2症例においては泡沫化した肺胞上皮の増生が認められた。mTOR-i投与マウスでは血清中T-choと遊離脂肪酸値が上昇し、血清とBAL中のSP-Dも高値を示した。Temsirolimus投与によりモデルマウスで肺胞上皮の増生とその細胞質内の脂肪滴貯留が認められ、MLE12においても脂肪滴貯留の所見が認められた。Temsirolimus投与により、マウス肺やMLE-12ではPPAR-γの発現が低下していた。
（結語）mTOR-iは、全身性および肺胞上皮における脂質代謝ストレスを介して上皮傷害を惹起していると考えられた。mTOR pathwayの下流に位置するPPAR-γの発現変化がmTOR-iによる肺胞上皮傷害に関与する可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

既に今回得られた新しい知見を統括して、現在は論文投稿中である。現時点で投稿誌よりの返事が届いておらず、最終的な論文化までには至っていない。

Strategy for Future Research Activity

現在は論文稿中であるが、投稿誌よりの返事の内容により、追加の研究が必要となる可能性がある。

Causes of Carryover

現在論文投稿中であるが、その結果次第では追加実験が必要となる可能性が考えられる。更には、論文投稿料も必要となる。

Research Products

• [Journal Article] Prognostic Factors in the Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Retrospective Single-center Study. (2018)
  • Author(s): Atsumi K, Saito Y, Kuse N, Kobayashi K, Tanaka T, Kashiwada T, Inomata M, Kokuho N, Hayashi H, Kamio K, Fujita K, Abe S, Azuma A, Kubota K, Gemma A.
  • Journal Title: Intern Med Volume: 57 Pages: 655-661
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9331-17
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] XPLN is modulated by HDAC inhibitors and negatively regulates SPARC expression by targeting mTORC2 in human lung fibroblasts. (2017)
  • Author(s): Kamio K, Azuma A, Usuki J, Matsuda K, Inomata M, Nishijima N, Itakura S, Hayashi H, Kashiwada T, Kokuho N, Atsumi K, Yamaguchi T, Fujita K, Saito Y, Abe S, Kubota K, Gemma A.
  • Journal Title: Pulm Pharmacol Ther. Volume: 44 Pages: 61-69
  • DOI: 10.1016/j.pupt.2017.03.003.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Localized pulmonary crystal-storing histiocytosis complicating pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma presenting with multiple mass lesions. (2017)
  • Author(s): Kokuho N, Terasaki Y, Kunugi S, Onda N, Urushiyama H, Terasaki M, Hino M, Gemma A, Hatori T, Shimizu A.
  • Journal Title: Hum Pathol. Volume: 65 Pages: 180-186
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2016.10.028
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The analyses of alveolar epithelial injury through the lipid metabolic stress in the mammalian target of rapamycin inhibitor induced lung disease (2017)
  • Author(s): Nariaki Kokuho, Shinobu Kunugi, Yoshinobu Saito, Hirokazu Urushiyama, Mika Terasaki, Akihiko Gemma and Yasuhiro Terasaki
  • Organizer: ATS Conference 2017, American Thoracic Society
  • Int'l Joint Research
• [Book] Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Germany (2017)
  • Author(s): Kokuho N,Muro S,Azuma A
  • Total Pages: 352
  • Publisher: Springer Book
  • ISBN: 978-981-10-0839-9