2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of a new method for improving physical ability of chronic renal failure patients by correcting mitochondrial metabolism using electron carriers
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15K19465
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
三石 正憲 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (50468485)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | サルコペニア / 内分泌学 / ミトコンドリア / 慢性腎不全 / 身体能力 / アミノレブリン酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
サルコペニアは身体能力低下を伴う筋肉量の減少と定義され、運動不足や加齢に伴いサルコペニアが進行すると、肥満・糖尿病などの生活習慣病ならびに心血管病の発症・進展につながるため、サルコペニアの予防ならびにその改善の重要性が内科領域において注目されてきた。申請者のグループでは昨年度までの検討で、サルコペニア発症機構を解析し、CKDに伴うサルコペニアにおいては筋肉量の減少が明らかになるよりも早期の段階から、骨格筋ミトコンドリア量が減少すること（マイトペニア）を見出した。加えて、CKDモデルマウスである5/6腎摘マウスに消化管ホルモンであるグレリンを投与することでミトコンドリア量と筋肉量が増加し、筋力と持久力が有意に改善したこと、その機序にミトコンドリア生合成のマスターレギュレーターであるPGC1αのエピゲノム修飾が関与していることを報告した。
また、ミトコンドリア機能改善が筋肉量や身体能力の改善につながる可能性をさらに検討するため、100週齢マウスおよび腎不全モデルマウスに電子伝達系のヘムやシトクロムCの前駆物質であるアミノレブリン酸（ALA）の投与を行った。ALAの投与により、骨格筋ミトコンドリア機能は改善し、筋力及び運動耐容能が改善した。ALA投与マウスの骨格筋でメタボローム解析を行ったところ、ロイシンやイソロイシンなどの分枝鎖アミノ酸（BCAA)の増加が認められ、BCAAの分解酵素であるbranched-chain amino acid aminotransferase (BCAT)の発現低下を認めた。以上よりALA投与によるミトコンドリア機能亢進に伴う代謝変容がBCAT遺伝子の発現制御に関与し、BCATの発現低下によるBCAAの増加がtarget of rapamycin complex 1(TORC1)の活性化を介して骨格筋量増加をもたらした可能性を見出した。
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