2017 Fiscal Year Research-status Report
新規治療法を目指したオートファジー・カテプシンの糸球体硬化進展への関与の解明
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15K19466
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
高木 美幸 順天堂大学, 医学部, 特任助教 (80599895)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | Sal1 / 細胞骨格 / Rac1 / ポドサイト / 糸球体硬化 / アドリアマイシン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、ポドサイト特異的なAtg7欠損（KO）マウス、カテプシンKOマウスを使うことで、分解系関連蛋白の機能解明と、最終的には糸球体硬化進展メカニズムの解明を目的としている。本年度は、オートファジー欠損培養ポドサイトの観察およびAtg7KOマウス観察結果についての検証とまとめを予定していたが、まとめるには十分でないと判断し次年度に繰り越して研究を継続することととした。
しかしながら糸球体硬化抑制に関連して、下記蛋白の機能解析を報告することができた。
腎臓の発達に関連した蛋白であるSal1について、ポドサイト特異的Sal1KOマウスに糸球体硬化モデルであるアドリアマイシン（ADR）腎症を惹起したところ、KOマウスにおける蛋白尿の有意な増加、糸球体硬化の有意な増悪を確認した。またKOマウスにおいてアクチン関連蛋白であるsynaptopodinの減少とポドサイトアポトーシスの増加を確認した。以上から、Sal1が糸球体障害時にアクチン骨格の再構成やアポトーシスの制御を行うことでポドサイトに保護的な役割を担うことを論文化できた。
また、細胞骨格関連蛋白であるRac1について、ポドサイト特異的Rac1KOマウスにおけるADR腎症の観察により、KOマウスにおいて糸球体硬化が有意に増加し、糸球体障害時にポドサイトが代償的に肥大できないことを確認した。そのメカニズムの検証によりポドサイト形態の維持に、Rac1とmTORが必要であることが確認でき、この結果も論文化できた。
さらに、特発性ネフローゼ症候群患者の腎生検組織RNA解析により、toll-like receptor 8と10がネフローゼ発症と再発に関連している可能性を学会報告した。
次年度は最終年度として、オートファジー・カテプシン関連蛋白の機能解明と上記蛋白との関連および糸球体硬化への関連解明についてまとめと論文化を目標とする。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
昨年度は、家庭の事情により予定していたカテプシン・オートファジー関連マウスの観察、実験・まとめが進まない状況となったため、昨年度予定していた目標に達することができなかった。そのため次年度への延長申請を行うことで、昨年度後半に予定していた実験のまとめを行う予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度予定していたカテプシン関連、オートファジー関連研究のまとめを中心に、糸球体硬化メカニズムに関連する研究の継続と論文化を目指す。
次年度は最終年度として、カテプシン欠損マウス、オートファジー欠損マウスの観察と、培養細胞における各蛋白欠損時の観察を通して、ポドサイト、糸球体障害への各蛋白の機能解明を目指す。
本研究でえられた結果は、学内の研究者と適宜討論を行い、研究成果は学会・欧米紙等に随時発表していくことを考えている。
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| Causes of Carryover |
29年度が最終年度であったが、昨年度は家庭の事情により研究に費やす時間がなくなったことから、予定していた研究が中断されたため。
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