Elucidation of kidney-brain interaction in mouse models of renal ischemia/reperfusion injury and hypoxia

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K19470
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 平野 麻子 (権藤麻子) 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 共同研究員 (70385079)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 脳腎連関 / 腎虚血再灌流

Outline of Annual Research Achievements

近年提唱されているMulti-organ interactionの１つとして、腎臓と遠隔臓器とのシグナルネットワークが関与すると考えられている。中枢神経と腎臓との連関、すなわち脳腎連関ネットワークについては今まで詳細な検討はなされていなかったが、脳梗塞患者の予後と腎機能との関連や、認知機能と腎機能が関連するとの報告が複数なされ、さらに腎虚血再灌流モデルにおいて腎臓の組織障害に付随して中枢神経系においても炎症性サイトカインの上昇や血管内皮細胞への影響も報告された。しかし、腎臓の虚血による血管臓器障害が遠隔臓器である脳神経において神経細胞死や炎症を誘導するメカニズムについては未知のままであった。
本研究では、腎虚血再灌流モデルマウスを用い、脳腎連関シグナルの分子機構解明を目的とし研究を実施した。本モデルはマウスの両側腎動脈を60分クリッピングにより虚血した後に血流を再開し、再灌流することによりヒト虚血性急性腎障害モデルを模倣する疾患モデルである。本モデルでは再灌流後24時間で血中BUNおよびCrの有意な上昇を認め、急性腎障害を呈することを確認した。次に遠隔臓器である大脳における腎虚血再灌流の影響について検討を行い、再灌流後24時間で摘出固定した同モデルマウスの大脳を用いた免疫組織学的検討により、大脳皮質および海馬CA1領域およびCA3領域まで広範に、抗Iba1抗体陽性のミクログリアの浸潤を観察したが、ミクログリアの浸潤および神経細胞死は個体によって大きな差を認めた。アクアポリン4やβジストログリカン、GFAP、Claudin5やHIF-1α発現についても検討したが、同様に大きな個体差を認めた。
抜脳前の心臓採血の影響など鑑み、実験条件を変更の上、生化学的解析および免疫組織学的解析を繰り返し行ったが、腎虚血再灌流モデルマウスにおける腎臓と大脳のネットワーク分子は明らかではなかった。